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脂多糖对葡聚糖硫酸钠所致炎症性肠病的影响及机制研究

作　者: 兰艳
导　师: 向明
学　校: 华中科技大学
专　业: 药理学
关键词: 脂多糖(LPS) 葡聚糖硫酸钠(DSS) 炎症性肠病(IBD) 树突状细胞(DC) Toll样受体4(TLR4) 免疫耐受
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

背景：炎症性肠病(IBD)，包括慢性复发性炎症疾病，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一种病因和发病机制都尚未完全明确的非特异炎症性疾病。近年来，在世界范围内，IBD的发病率和死亡率逐年上升。该病病理变化复杂，临床症状多样，若未及时得到缓解及治愈，引发为癌变的可能性极大。因此，被世界卫生组织列为现代难治疾病之一。目前该疾病认为是环境、遗传、肠道共生菌、免疫等多因素共同作用所致，其中免疫功能紊乱被认为是重要的因素之一。Toll样受体-4(TLR4)是一种重要的病原模式识别受体(PRR)，在启动固有免疫时发挥重要作用，且是连接固有免疫和获得性免疫的桥梁，被称作是炎症反应的闸门。近年来，TLR4信号通路在IBD中的作用被广泛研究，其过度激活会导致免疫反应的异常调节，从而产生持续扩大的炎症反应。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，TLR4重要配体之一，是一种革兰阴性菌细胞壁中的一种成分，也是一个促炎性因子，当其与TLR4结合时，会启动TLR4的一系列通路，激活固有免疫应答，引起炎症反应。但近期有研究表明，LPS在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD模型中，对IBD有一定的保护作用，具体作用机制尚不清楚。目的：本课题通过研究不同剂量的LPS对DSS诱导的IBD作用，观察LPS在DSS诱导的IBD模型中的抗炎作用及机制；通过组织病理学分析观察各组小鼠结肠的病理损伤变化，采用流式细胞术(FACS)检测树突状细胞(DC)表型的变化，Western blot及聚合酶链式反应(PCR)的方法分别检测相关组织中TLR4及其下游信号通路相关蛋白及基因的表达变化，探讨不同剂量的LPS对DSS诱导的IBD的作用机制，阐明LPS对IBD是否有保护作用及其可能的机制。方法：首先，将LPS分为单次给予组及多次给予组，其中LPS单次给予组在给小鼠饮用3%DSS前的第7天分别每只腹腔注射，LPS多次给予组在给小鼠饮用3%DSS前的第7天和第0天分别每只腹腔注射，注射剂量为10μg/只。其次，在Balb/c小鼠体内建立DSS诱导的IBD模型，连续造模7天后，通过每天观察小鼠的体重变化、死亡情况、粪便状态等指标以及结肠组织的病理学损伤分析来探讨不同剂量的LPS对DSS诱导的IBD模型的作用。再次，通过采用流式细胞术检测树突状细胞(DC)表型的变化，Western blot及聚合酶链式反应(PCR)分析TLR4及其下游信号通路相关蛋白及基因的表达变化来探讨不同剂量的LPS对DSS诱导的IBD的作用机制。结果：LPS单次给予组表现出对DSS诱导的IBD模型有一定的保护作用，可以减轻结肠的炎症反应。与模型对照组和LPS多次给予组相比，LPS单次给予组小鼠的体重下降和DAI评分均较低；结肠组织的病理学分析显示，LPS单次给予组的小鼠，结肠粘膜的炎性细胞浸润程度较模型对照组和LPS多次给予组轻；而且，经LPS单次处理的IBD小鼠DC表面低表达CD86和MHC-Ⅱ共刺激分子，TLR4蛋白及下游信号通路相关基因的表达量也均下调。结论：综上所述，LPS单次给予组对DSS诱导的IBD小鼠具有保护作用，可以减轻DSS所致IBD小鼠的炎症反应。LPS单次给予组可能通过多个水平对DSS诱导的IBD产生保护作用，其通过保持DC处于不成熟状态而导致T细胞无反应或无能，发挥诱导免疫耐受作用，适当的上调TLR4以来对抗DSS诱导的炎症性反应，随着时间的延长则下调TLR4蛋白及相关基因的表达。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-10
主要缩略词一览表  10-11
前言  11-13
第一部分脂多糖对葡聚糖硫酸钠所致炎症性肠病的影响  13-22
  引言  13-14
  1 材料  14
  2 方法  14-17
  3 结果  17-21
  4 结论  21-22
第二部分脂多糖对葡聚糖硫酸钠所致炎症性肠病的机制研究  22-44
  引言  22-24
  1 材料  24-25
  2 方法  25-32
  3 结果  32-41
  4 结论  41-44
参考文献  44-48
综述：炎症性肠病的病因学研究进展  48-63
  参考文献  57-63
致谢  63-64
攻读硕士学位期间发表文章及参加学术会议一览  64

脂多糖对葡聚糖硫酸钠所致炎症性肠病的影响及机制研究

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