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红麻素抗类风湿性关节炎作用及诱导免疫耐受机制研究

作 者: 骆翔
导 师: 向明
学 校: 华中科技大学
专 业: 药理学
关键词: 红活麻 CIA 香豆素 免疫耐受 调节性T细胞(Treg) 树突状细胞(DC) Foxp3 T-bet
分类号: R965
类 型: 硕士论文
年 份: 2010年
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内容摘要


目的:研究红活麻单体双香豆素类化合物红麻素抗类风湿性关节炎作用;观察红麻素在Ⅱ型胶原诱导的关节炎模型(CIA)中的抗自身免疫性关节炎的作用;分别用Elisa法测血清细胞因子IFN-γ、TGF-β、IL-2与IL-10的变化,流式细胞术检测树突状细胞DC表型及转录因子T-bet表达的变化,检测药物对CD25~+CD4~+Foxp3~+调节性T细胞分化影响等方法来探讨红麻素抗类风湿性关节炎的作用机制;通过观察红麻素对体内脏器的影响,体外对肝癌HepG2细胞增殖的作用来探讨红麻素细胞毒性。方法:(1)在BALB/c小鼠体内建立Ⅱ型胶原所致关节炎模型,将小鼠分为红麻素高、中、低剂量组,MTX阳性对照组,CIA模型组,空白对照组。治疗组在造模后第21天按60mg/kg、40mg/kg、20mg/kg的剂量,每日灌胃给药,连续3周,利用体重变化、关节肿胀度、关节炎指数、脾脏指数等指标以及组织病理学检查观察红麻素对关节炎发病和关节损伤的影响,验证红麻素治疗RA的作用。(2)利用Elisa法检测红麻素对小鼠血清中细胞因子IFN-γ、IL-2、TGF-β和IL-10分泌的影响;通过流式细胞术检测红麻素对骨髓来源树突状细胞(DC)的表型、转录因子T-bet表达水平变化以及细胞因子IL-12p70分泌的影响;检测给药后小鼠体内CD4~+CD25~+Foxp3~+调节性T细胞分化的变化,探讨红麻素治疗类风湿型关节炎的作用机理。(3)观察给药后小鼠脏器的变化,利用MTT法检测其对HepG2肝癌肿瘤细胞生长抑制的影响。结果:红麻素治疗组表现出对Ⅱ型胶原诱导的类风湿性关节炎的抑制作用,关节炎评分和关节肿胀度与CIA模型组相比较轻,且呈剂量依赖趋势停药一周后效果仍然明显。病理分析显示经过红麻素治疗的小鼠,关节炎性浸润程度比CIA模型组轻,这种保护的状态伴随着血清中的IFN-γ、IL-2分泌水平的降低和IL-10、TGF-β分泌水平的升高。经过红麻素处理的DC表面低表达MHCⅡ和CD86共刺激分子,IL-12p70的分泌减少,并且DC中的转录因子T-bet表达受到抑制。红麻素治疗组小鼠体内CD4~+CD25~+ Foxp3~+Treg细胞的分化水平增高。测量动物各内脏指数显示给药组与正常组脏器指数相近,没有明显差异,体外肝癌细胞增殖实验红麻素对肝癌细胞没有抑制作用。结论:(1)实验结果表明红活麻单体红麻素具有抗小鼠类风湿性关节炎作用,可以减轻关节炎小鼠的发病及延缓病情,且给药后预后效果良好。(2)红麻素可能从多个水平产生抗类风湿性关节炎作用,他通过促使Th1反应向Th2型反应转化,诱导产生CD4~+CD25~+Foxp3~+调节性T细胞,抑制DC细胞成熟从而导致T细胞无反应或无能等途径发挥诱导免疫耐受作用。(3)体内脏器观察没有明显损伤,体外细胞急性毒性试验表明,红麻素对肝癌细胞增殖没有抑制作用。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-9
主要缩略词一览表  9-10
前言  10-13
第一部分 红麻素抗类风湿性关节炎作用  13-20
  引言  13-14
  1 材料  14
  2 方法  14-16
  3 结果  16-19
  4 结论  19-20
第二部分 红麻素治疗类风湿性关节炎的机制研究  20-35
  引言  20-21
  1 材料  21-23
  2 实验方法  23-27
  3 结果  27-33
  4 讨论  33-35
第三部分 红麻素对小鼠脏器的影响及体外毒性试验  35-41
  引言  35-36
  1 材料  36-37
  2 实验方法  37-38
  3 结果  38-40
  4 结论  40-41
参考文献  41-44
综述  44-55
  参考文献  51-55
致谢  55

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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