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Toll样受体4基因（TLR4）多态性与胃癌易感性的关联研究

作　者: 黄华
导　师: 徐耀初；沈洪兵
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: Toll样受体4(TLR4) 基因多态性胃癌病例对照研究
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

胃癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,在我国也造成沉重的疾病负担。但目前我们对胃癌的病因及发病机制仍缺乏全面和深入的了解。目前认为幽门螺旋杆菌(H. pylori)是胃癌的重要致病因子,H. pylori脂多糖(LPS)诱导致炎症细胞因子分泌,通过活化单核细胞和胃上皮细胞诱导一氧化氮和氧自由基,被认为是胃炎的致病因素之一。而目前普遍认为,慢性炎症可以导致许多肿瘤尤其是消化道肿瘤的发生。TLR4是细菌LPS的受体,可通过MyD88、IL-1受体相关激酶、TARF6等转导细胞信号,最终激活NF-kB和丝裂原蛋白激酶(MAPK)途径,启动免疫应答反应。处于TLR4基因上的功能性结构改变可能影响TLR4蛋白的转录和表达,进而影响胃粘膜炎症反应的程度。因此,我们推测TLR4多态性改变可能与胃癌的发生有关。本研究采用以医院为基础的病例对照研究方法,对TLR4启动子区域的基因多态性与江苏地区胃癌遗传易感性的关系进行研究,结果对于进一步阐明胃癌的发病机制和发现我国人群胃癌遗传易感性相关的基因型具有重要意义,并可用于疾病的预防和治疗,为实施真正意义的“个体预防”、“个体治疗”提供策略和理论基础。【目的】探讨中国人群中TLR4启动子区域rs1927914和rs10759932位点单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的关系。【方法】采用病例对照研究设计和分子流行病学研究方法,收集江苏省胃癌高发地区(扬中、宜兴、扬州和南京)经组织病理学明确诊断的胃癌新发患者1053例及与病例地区、性别、年龄频数匹配的健康对照人群1100例。采用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测两个位点基因型,比较不同基因型与胃癌风险的关系。【结果】1. TLR4基因rs1927914和rs10759932多态性位点基因型在胃癌病例组与对照组中的分布TLR4 rs10759932三种基因型频率在病例组分别为56.8%(TT),34.8%(TC)以及8.5%(CC),在对照组三种基因型的分布分别为51.4% (TT), 41.0% (TC) ,7.6% (CC),两组之间的差异具有统计学显著性(χ2=8.11, P=0.018)。Logistic回归分析显示,与TT野生型纯合子相比,TC杂合子及TC/CC联合基因型均可显著降低胃癌的风险(TC vs TT:调整OR=0.76, 95%CI=0.63-0.92;TC/CC vs TT:调整OR=0.81, 95%CI=0.67-0.96)。而TLR4 rs1927914三种基因型频率在病例组分别为35.8% (TT), 47.6% (TC)和16.6% (CC),与对照组中三种基因型的分布(36.3%, 48.2%及15.5%)无显著差异(P = 0.81)。Logistic回归分析显示,rs1927914基因型与胃癌风险没有显著关联(TC vs TT :调整OR = 0.99, 95%CI = 0.82-1.21 ;CC vs TT:调整OR = 1.09, 95%CI = 0.83-1.43)。2. TLR4 rs10759932各基因型与胃癌的分层分析分层分析显示,rs10759932 TC/CC基因型的保护效应在年龄小于60岁饮酒的(调整OR和95%CI分别为:小于60岁,0.71,0.54-0.93;饮酒人群,0.62,0.43-0.89),血清CagA阴性(调整OR=0.75,95%CI= 0.59-0.95),贲门癌(调整OR=0.76,95%CI=0.60-0.96)患者中更为显著,但不同层间并无异质性(异质性P值> 0.05 )。另外,rs1927914 TC/CC基因型在不同分层中与胃癌风险均无显著关联。【结论】TLR4 rs10759932多态性可显著降低中国人群的胃癌发病风险,而rs1927914多态性则与胃癌的风险无统计学意义的关联,研究结果还需要功能学或大样本的其他种族人群研究进一步验证。

全文目录

中文摘要  4-7
英文摘要  7-9
英文缩略语  9-10
正文  10-36
  前言  10-15
  材料与方法  15-22
    1. 研究对象  15
    2. 流行病学调查方法  15-16
    3. 实验方法  16-21
    4. 实验室质量控制  21-22
    5. 统计分析方法  22
    6. 把握度计算  22
  结果  22-29
  讨论  29-31
  结论  31
  参考文献  31-36
附录一  36-46
  综述  36-46
    参考文献  42-46
附录二  46-47
  已发表论文  46-47
致谢  47

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