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SALL4及HNF-3β对肝细胞肝癌发生发展及预后的关系

作　者: 韩欣
导　师: 殷飞
学　校: 河北医科大学
专　业: 内科学
关键词: 肝细胞肝癌 SALL4 HNF-3β 生存分析
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

目的：人类婆罗双树样基因4(sal-like4，SALL4)是一种新的干细胞标记物，在胚胎干细胞中呈高表达。SALL4在早期的胚胎发育、器官形成、维持细胞增殖及分化方面起调节作用。SALL4作为原癌基因,在成人正常肝脏不表达，但在一部分肝癌患者的肝脏表达，且其表达情况与肝癌患者的预后相关。肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor，HNF)是一类通过调节肝脏基因表达，来精确控制肝细胞功能和肝脏发育的转录因子。研究表明，HNF家族在胚胎发育及肿瘤发生，尤其是肝癌的发生、发展过程中起重要作用。但HNF家族在肝癌的作用机制，尚不是很清楚，成为医学领域研究的热点。本实验采用免疫组化方法研究SALL4及HNF家族中HNF-3β在肝脏不同组织：肝血管瘤旁肝组织、癌旁硬化肝组织和肝细胞癌组织中的表达情况，根据表达情况分析SALL4、HNF-3β与肝癌患者的各项临床病理学资料的关系，以及二者在肝癌发生中的机制，并探索二者与肝癌的预后的关系。方法：1研究对象标本为126例肝细胞癌癌组织、44例癌旁硬化组织及10例肝血管瘤旁肝组织（作为对照），均来自河北医科大学第四医院肝胆外科2008年5月~2010年12月手术切除标本。以上所有患者手术前均未采取任何形式的治疗。河北医科大学第四医院病理科医师已对上述所有标本的临床病理类型进行了确诊。2研究方法所有经手术切除的组织，采用中性甲醛（浓度为10%）固定，石蜡包埋以待备用。运用免疫组化技术检测SALL4、HNF-3β在肝细胞癌组织、癌旁硬化肝组织及血管瘤旁肝组织中的表达情况，分析SALL4、HNF-3β在上述三种组织染色强度差异并探究其与肝癌的关系，随访患者术后的生存情况，研究SALL4、HNF-3β对不同病理类型肝癌患者预后的影响。结果：1临床病理资料与肝癌患者术后生存时间之间的关系126例患者1年、2年、3年、4年、5年的累计生存率分别为75.4%、58.7%、48.4%、24.6%、13.5%。年龄、性别、血小板、Child分级、HBsAg、HBeAb阴阳性等对肝细胞癌患者的预后无关，而AFP高低（χ2=25.685，P=0.000）、肿瘤直径大小（χ2=37.017，P=0.000）、临床分期早晚（χ2=42.245，P=0.000）、BCLC分期早晚（χ2=23.194，P=0.000）、病理分级高低（χ2=19.155，P=0.000）、有无门脉瘤栓（χ2=12.629，P=0.000）对肝癌患者的预后的有显著影响。临床分期较早、BCLC分期较早、病理分级较高、血清AFP7~100μg/L、肿瘤直径为3~5cm及无门脉瘤栓者，生存率较高，平均生存时间较长，预后较好。2SALL4在各肝组织中的表达情况SALL4在肝血管瘤旁肝组织中不表达；在癌旁硬化肝组织中几乎不表达；SALL4在肝癌组织中部分表达，主要表达在胞核，少部分表现在胞浆，呈淡黄色到黄褐色颗粒状表达。以上组织中均可见到血管内皮细胞核阳性表达。SALL4在肝血管瘤旁及癌旁肝组织中的表达无明显差异，（Z=-0.681，P=0.496）；在血管瘤旁肝组织和肝癌组织中的表达有显著差异（Z=-2.600，P=0.009）；在癌旁组织及肝癌组织中表达有显著差异（Z=-4.730，P=0.000）。SALL4在肝癌组织中的表达与性别、年龄、HbsAg阴阳性、HbeAb阴阳性、肿瘤大小、病理分级无明显关系；SALL4与AFP水平的高低有关，在AFP水平较高的患者中表达较强（χ2=14.501，P=0.013），与有无门脉瘤栓有关，在有门脉瘤栓的患者中表达增强（Z=-3.001，P=0.003）；SALL4的表达与临床分期早晚有关，在临床分期较晚的肝癌组织表达增强（χ2=10.432，P=0.034）；与BCLC分期早晚有关，在BCLC分期较晚的肝癌组织中表达较强（χ2=13.670，P=0.001）。SALL4在肝癌组织中的表达与患者预后有明显差异，阴性、弱阳性、中等阳性及强阳性表达者平均生存时间分别为43.8个月、27.3个月、22.7个月和13.2个月，它们之间的差异有统计学意义（χ2=26.994，P=0.000），肝癌组中SALL4表达越强，患者的生存期越短，预后越差。3联合检测AFP与SALL4分析对患者预后的影响SALL4及AFP均阴性、仅SALL4表达阳性、仅AFP表达阳性及两者均表达阳性的患者中，AFP与SALL4同时表达增强的患者预后最差，它们之间的差异有统计学意义（χ2=21.833，P=0.000）。在SALL4表达阳性时，随AFP水平升高，患者的平均生存时间呈下降趋势，差异有统计学意义（χ2=17.921，P=0.003）。随血清AFP水平增高，患者的生存时间呈下降趋势。AFP在SALL4表达阳性的患者中对预后的预测意义更大。4HNF-3β在各肝组织中的表达情况HNF-3β在肝血管瘤旁及癌旁肝组织中部分表达，呈淡黄色至黄褐色颗粒状及团块状分布于胞核；HNF-3β在肝癌组织中大部分表达，呈淡黄色至棕褐色颗粒状及团块状分布于胞核。HNF-3β在肝血管瘤旁及癌旁肝组织中的表达差异无统计学意义（Z=-0.708，P=0.479）。HNF-3β在血管瘤旁和肝癌组织中表达有显著差异（Z=-4.064，P=0.000）；在癌旁肝组织及肝癌组织中表达有显著差异（Z=-7.053，P=0.000）。HNF-3β在肝癌组织中的表达与年龄、HbsAg阴阳性、HBeAb阴阳性、肿瘤直径大小、AFP高低无明显关系；与临床分期、病理分化及BCLC分期无关。HNF-3β的表达与性别差异有关，HNF-3β在女性患者中的表达较明显（Z=-3.450，P=0.001）；与有无门脉瘤栓有关，在不伴有门脉瘤栓的患者中表达增强（Z=-2.255，P=0.024）。HNF-3β在肝癌组织中的表达与患者预后无关，阴性、弱阳性、中等阳性及强阳性表达者平均生存时间分别为28.8个月、26.7个月、38.6个月和34.8个月，它们之间的差异无统计学意义（χ2=3.834，P=0.280）。5联合检测AFP与HNF-3β分析对患者预后的影响AFP及HNF-3β均阴性、仅HNF-3β阳性、仅AFP阳性及两者均阳性的患者平均生存时间的差异无统计学意义（χ2=3.116，P=0.374）。AFP与HNF-3β联合检测对患者预后无明显影响。在HNF-3β表达阳性的患者中，AFP水平的高低与患者的预后有关（χ2=22.095，P=0.001）。AFP水平较高的患者平均生存时间较短，预后较差，与单独检测AFP对患者预后的预测一致。6用Cox Regression方法分析多因素对患者预后的影响SALL4的表达（Wald=4.868，P=0.027）、临床分期（Wald=7.849，P=0.005）、病理分级（Wald=8.520，P=0.004）及AFP（Wald=3.905，P=0.048）对患者的预后有直接影响，有统计学意义（χ2=67.467, P=0.000）；BCLC分期（Wald=0.073，P=0.787）、肿瘤直径大小（Wald=0.368，P=0.544）、有无门脉瘤栓（Wald=0.057，P=0.812）对患者的预后无明显影响。结论：1SALL4在肝癌组织中的表达较肝血管瘤旁肝组织和癌旁肝组织表达增强，差异有统计学意义。SALL4在AFP水平较高、伴有门脉瘤栓、临床分期及BCLC分期较晚的患者中表达增强。SALL4的表达增强对患者的预后有影响，SALL4表达越强，患者的平均生存时间越短，预后越差。2HNF-3β在肝癌组织中的表达较肝血管瘤旁肝组织和癌旁肝组织表达增强，差异有统计学意义。HNF-3β在HCC中的表达与有无门脉瘤栓及性别差异有关，在不伴有门脉瘤栓及女性患者中的表达增强。HNF-3β的高表达与肝癌的发生有关，与肝癌患者的预后无关。

全文目录

摘要  4-8
ABSTRACT  8-13
前言  13
材料与方法  13-16
结果  16-22
附图  22-34
附表  34-46
讨论  46-51
结论  51-52
参考文献  52-58
综述 SALL4 与肝细胞肝癌的关系  58-67
  参考文献  62-67
致谢  67-68
个人简历  68

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