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胃癌患者外周血淋巴细胞DNA修复能力与含铂联合化疗疗效相关性研究

作　者: 张逸寅
导　师: 顾康生
学　校: 安徽医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 胃肿瘤 DNA修复淋巴细胞铂
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景与目的：化疗是中晚期胃癌患者的主要治疗选择，但哪些患者能够从中受益治疗前尚无法准确预测。铂是胃癌化疗中重要且基础的药物。此类药物主要通过与DNA形成链间和链内交联发挥细胞毒作用。核苷酸切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementing gene1，ERCC1）蛋白是顺铂诱导DNA损伤修复中的关键酶。目前已经证实ERCC1的表达与胃癌患者铂类化疗疗效呈负相关，但是现有检测ERCC1的范围仅限于胃癌组织细胞，临床上必须通过创伤性手段才能获取患者组织，过程繁杂。且目前临床上仅进行治疗前的一次性检测，随着治疗的实施，肿瘤的生物学行为发生变化，可能引起ERCC1的表达发生改变。因此，利用与肿瘤组织细胞携带有同源基因的外周血淋巴细胞（peripheral bloodlymphocytes,PBLC）替代肿瘤组织进行药物敏感性测定成为研究热点。但有关胃癌患者PBLC和肿瘤组织ERCC1表达相关性的研究国内外仍未见报道。故本研究对胃癌患者癌组织及PBLC ERCC1表达的相关性进行探讨。另外值得注意的是，仅依赖ERCC1来预测胃癌含铂化疗疗效结果仍不尽理想，其他一些DNA修复机制也与铂类药物敏感性相关。这说明ERCC1等修复基因各只作用于复杂DNA修复机制的某个阶段，反映修复能力各有侧重尚不全面。若能使用全面的DNA修复率（DNArepair rate,DRR）作为检测胃癌患者含铂化疗疗效的敏感性标志物来代替单个修复蛋白就能更加准确进行铂类药物的选择。因此本研究选择胃癌晚期初治患者检测PBLC DRR，并与含铂方案联合化疗疗效进行相关性分析，以期实施胃癌个体化治疗。方法：利用免疫组织化学法检测53例胃癌术后初治患者肿瘤组织和PBLC中ERCC1的表达以及20例非肿瘤人群PBLC中ERCC1的表达。运用单细胞凝胶电泳法检测47例晚期胃癌初治患者PBLC DRR，并以20例非肿瘤人群作对照。其中43例晚期胃癌患者接受含铂联合化疗并评价疗效。结果：胃癌患者癌组织、PBLC和对照组人群PBLC ERCC1表达的阳性率分别为67.9%、56.6%和10.0%；胃癌患者PBLC ERCC1表达的阳性率显著高于对照组人群PBLC（χ2=12.810，p<0.05）；胃癌患者癌组织和PBLC中ERCC1的表达与患者年龄、性别、病理类型、临床分期、T分期、转移淋巴结有无和分化程度均无统计学关联（p>0.05）；利用胃癌组织和PBLC检测ERCC1表达这两种方法的检测结果之间存在关联性（χ2=15.463，p=0.000，Pearson列联系数=0.475）；晚期胃癌患者PBLC DRR、化疗疾病控制率均与患者年龄、性别、ECOG评分、病理分化程度和有无嗜酒习惯等因素无关（p>0.05）。利用尾长（Z=4.662,p=0.000）和尾相（Z=3.827,p=0.000）分别检测胃癌患者组PBLC DRR明显低于对照组。以尾长作为评价DRR的指标提示胃癌患者DRR越高，化疗疗效越差（Spearman秩相关系数r=0.327，p=0.032）。结论：检测胃癌患者PBLC ERCC1表达可间接反映癌组织ERCC1表达状况。胃癌患者较非肿瘤人群DNA修复能力降低。DRR可以预测晚期胃癌患者含铂化疗的近期疗效。

全文目录

中英文缩略词表  5-7
中文摘要  7-9
Abstract  9-12
第一部分胃癌组织与外周血淋巴细胞 ERCC1 表达的相关性研究  12-24
  引言  12-13
  材料与方法  13-16
  结果  16-18
  讨论  18-22
  结论  22
  参考文献  22-24
第二部分 DNA 修复率预测晚期胃癌患者含铂化疗疗效的研究  24-41
  引言  24-25
  材料与方法  25-30
  结果  30-36
  讨论  36-38
  结论  38
  参考文献  38-41
附录  41-42
致谢  42-43
文献综述  43-51
  参考文献  48-51

胃癌患者外周血淋巴细胞DNA修复能力与含铂联合化疗疗效相关性研究

内容摘要

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