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罗格列酮对自发性高血压病大鼠降压作用和心血管保护作用的研究

作　者: 孔俭
导　师: 杨世杰
学　校: 吉林大学
专　业: 生理学
关键词: 自发性高血压大鼠罗格列酮硝苯吡啶胰岛素抵抗高胰岛素血症原发性高血压心血管系统合并症降压作用降压机理心血管保护作用肾素－血管紧张素－醛固酮系统血管活性物质血管紧张素II受体1 血管紧张素II受体1mRNA 一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶mRNA 免疫组化原位杂交
分类号: R544.1
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

原发性高血压病（Essential Hypertention）是一种常见病，多发病。我国患病人数占总人口的10%左右，其中在某些群体比例更高。相对如此高的发病率，其知晓率、治疗率和控制率却很低。原因可能很多，但其中很重要的是有关高血压病的发病机理尚未研究清楚，因此缺乏有效的根治措施。目前高血压病发病机理的最新进展是对高血压病与胰岛素抵抗关系的研究。已有国内外众多的临床研究证明高血压患者机体胰岛素敏感性平均较正常人低25~40%，血胰岛素水平均增高40%左右。国内外已有学者开始试用噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂治疗高血压病患者及其一级亲属，结果发现这类药物在明显降低这些患者的胰岛素抵抗的同时也能够明显地降低血压水平。更有一些学者开始试用胰岛素增敏剂治疗不同种类的高血压大鼠模型，探讨胰岛素增敏剂对高血压动物模型在降压的同时对心血管系统的保护作用，并已取得了满意的结果。同目前的国外研究一样，本研究工作主要集中在如下几个方面： 1、罗格列酮对自发性高血压大鼠降压作用的研究自发性高血压大鼠（SHR）是国内外公认的与人类原发性高血压病的遗传方式、病理改变等最为相似的大鼠模型。但在有关胰岛素增敏剂降压作用的研究当中，大多数实验研究未采用SHR大鼠模型，其结果的说服力有限。罗格列酮是目前正在研究的噻唑烷二酮类化合物中效果最好、副作用最轻、研究最为深入的一种药物，并且已在国内外开始广泛应用。本研<WP=64>究采用罗格列酮作为观察药物并以硝苯吡啶作为阳性对照，观察罗格列酮对自发性高血压大鼠的降压作用。 2、罗格列酮对高血压病患者心血管保护作用的研究能否降低高血压病所诱发的心脑血管系统的合并症是评价降压药物作用的重要内容之一。只有有效地降低高血压病所导致的心脑血管合并症才能在临床应用的过程中有效降低高血压病患者的病残率和病死率。有关罗格列酮对心血管保护作用的研究在国外已有一些报道，这些报道的结果提示罗格列酮可以减轻高血压患者的左心室向心性肥厚，减少心力衰竭发生率，缩小梗塞面积。动物实验的研究表明罗格列酮可以改善血管平滑肌、血管内皮细胞的形态和功能。国外所报道的这些研究结果多数是应用各种继发性高血压大鼠模型，而且缺乏形态学的研究。本研究的重点之一是研究罗格列酮对高血压大鼠心血管保护作用在形态学方面的特征。 3、罗格列酮降低血压和发挥心脑血管保护作用的机理罗格列酮能够降低自发性大鼠的血压并有一定的心脑血管保护作用，其作用机制是目前研究的热点。国外在这一领域的研究涉及肾小管上皮对水钠重吸收的功能、交感神经系统活性、一氧化氮合成酶活性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，以及众多的细胞因子如瘦素、内皮素等。本研究从一氧化氮合成酶和血管紧张素-II受体-1二个方面采用原位杂交和免疫组化等方法进行了研究。实验方法一、动物实验部分选用纯种的SHR大鼠36只，鼠龄7~8周，体重130~160g/只，随机分成三组，每组12只。（1）SHR组（2）罗格列酮治疗组（3）硝苯吡啶治疗组。将罗格列酮和硝苯吡啶溶于饮水中，24小时给药。药物浓度：罗格列酮10mg/L，0.021mmol/L，心痛定140mg/L，0.40mmol/L。全部大鼠给予相同的饲料和生存环境。实验周期共八周，实验前观察期1周。二、主要检测指标和方法 <WP=65> 1、血压：采用体外间接鼠尾血压测量方法测量大鼠血压，每周测量一次血压，测量时每只大鼠均连续测量三次，取平均值做为该次血压测量结果。血压测量采用单盲的方法。 2、血管活性物质的研究：均采用放免分析的方法检测内皮素-1、瘦素、肿瘤坏死因子及胰岛素。 3、形态学研究：采用光镜特殊染色和电镜的方法，摄片并由专业人员单盲做形态学方面的研究。观察各组大鼠心肌和主动脉的形态学改变和超微结构的变化特点。 4、机理的研究：采用原位杂交和免疫组化的方法研究大鼠心肌AT1和eNOS的表达。结果 1、血压：SHR大鼠在出生后7~8周血压正常，之后血压逐渐增高，在第11~12周血压达到180~200mmHg。罗格列酮组和硝苯吡啶组大鼠在用药后血压较未用药组明显低，平均为160mmHg左右。 2、血管活性物质的研究：经罗格列酮治疗后，内皮素-1和瘦素与SHR大鼠相比差异有统计学意义。硝苯吡啶治疗组内皮素-1与SHR大鼠相比产生有统计学意义的差异，而瘦素反而低于SHR大鼠。二治疗组与SHR大鼠相比肿瘤坏死因子均未产生统计学差异。 3、形态学检查结果： SHR大鼠组：心肌：心肌细胞间隙胶原组织增多，肌纤维存在过度的收缩和不协调收缩表现，肌纤维有部分溶解。心肌细胞内线粒体扩张，有部分存在空泡样改变。肌浆网呈不同程度肿胀。主动脉壁：内皮细胞形态不规则，吞饮空泡数量较多。内皮下间隙扩大，有脂质沉积、纤维组织沉积、平滑肌细胞体积增大，其间可见较多的纤维组织。治疗组SHR大鼠： <WP=66> 心肌：心肌纤维溶解现象消失，未见明显胶原纤维，线粒体形态规整，未见空泡和溶解情况，肌浆网无扩张。主动脉壁：内皮细胞形态规整，吞饮空泡明显减少，内皮下间?

全文目录

目录  6-8
综述  8-15
前言  15-16
材料与方法  16-22
  一、动物、动物饲养、分组及给药方法  16
  二、实验周期和血压测量  16-17
  三、血液标本的收集和有关指标的测定  17
  四、脏器组织标本的采集、保存和检测  17-21
    1 、脏器摘除时间及方法  17
    2 、组织标本的采集和保存  17
    3 、光镜标本的制备  17-18
    4 、电镜标本的制备  18
    5 、原位杂交  18-20
    6 、免疫组化  20-21
  五、统计学处理  21-22
结果  22-35
  一、大鼠的一般指标和用药量  22
  二、各组大鼠主要生化指标测定结果  22-23
  三、各组大鼠实验全过程血压的测定结果  23-24
  四、各组大鼠主要血管活性物质测定结果  24
  五、各组大鼠光镜及电镜检查结果  24-30
    (1) 心肌特殊染色光镜检查结果  24-25
    (2) 各组大鼠主动脉特殊染色光镜检查结果  25-27
    (3) 各组大鼠心肌电镜检查结果  27-28
    (4) 各组大鼠主动脉电镜检查结果  28-30
  六、原位杂交和免疫组化结果  30-35
    (1) AT1原位杂交和免疫组化结果  30-32
    (2) eNOS原位杂交和免疫组化结果  32-35
讨论  35-48
  一、罗格列酮对血压及血管活性物质的影响  35-36
  二、罗格列酮的心血管保护作用及机理  36-43
  三、罗格列酮纠正胰岛素抵抗的机理  43-48
小结  48-49
结论  49-51
参考文献  51-61
个人简历  61-62
发表论文  62-63
中文摘要  63-72
英文摘要  72-83
致谢  83-84
吉林大学博士学位论文原创性声明  84

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