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难溶性药物格列吡嗪渗透泵型控释片及释药机理的研究

作　者: 甘勇
导　师: 张汝华；潘卫三
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 格列吡嗪 聚氧乙烯 双层渗透泵 控释片 流变性质 溶胀动力学 β-环糊精 包合物 初级渗透泵 药物动力学 体内外相关性
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2002年
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内容摘要


本文以难溶性药物格列吡嗪为模型药物，研究制备了双层渗透泵和环糊精包合物渗透泵两类控释制剂，并对它们的释药行为及释药机理进行了较为深入的探讨。 目前，有关双层渗透泵控释片处方及工艺的研究在国内尚未见报道；国外的有关文献多为专利，从中难以获得比较完整的处方及工艺信息。因此，本文以难溶性药物格列吡嗪为模型药物，采用聚氧乙烯为主要片心辅料，研制了格列吡嗪双层渗透泵控释片，并采用单因素实验法从含药层处方、助推层处方、衣膜处方、压片工艺以及体外释药条件这五个方面详细考察了多方面因素对于双层渗透泵控释片释药行为的影响。随后，选择助推层的氯化钠用量、聚氧乙烯用量、羟丙甲基纤维素用量及控释膜重量为实验因素，以各处方与进口格列吡嗪控释片的平均体外释放数据的相似程度（f2，相似因子）为评判指标，采用正交实验设计优化了处方。结果显示，优化处方与国外同类产品体外释放行为相似（f2=67.7），零级释药行为显著(2～16h，r=0.9989，F16＞75％)。稳定性实验结果表明，本控释片只对湿度比较敏感，在RH92.5％条件下露置5天后，释药孔中有内容物流出；但在光、热及加速实验条件下均稳定。 本文从混悬液的流变学以及高分子的溶胀力学角度，首次较深入地讨论了双层渗透泵控释片的释药机理，并通过测算含药层混悬液的流动指数（n），稠度系数（K）和粘流活化能（En）；助推层的溶胀比（Q），溶胀速率常数（Ks），高分子溶胀的表观活化能（Ea）和释药速率的表观活化能（Ek）；控释衣膜的抗张强度（σ）和弹性模量（E）等相关参数，对最小释药孔径，温度对释药速率的影响，时滞等双层渗透泵释药过程中的相关现象及问题做出了合理解释。通过测定不同高分子混悬液的流变性质以及高分子的吸水溶胀性质，筛选出适宜的高分子材料，并设计了新的双层渗透泵控释片片心处方。体外释放度实验结果表明，新处方零级释药行为显著（2～16h，r=0.9976），与采用聚氧乙烯的处方体外释放行为相似（f2=71.8），但温度对释药行为的影响减弱（Ek=14.8kJ／mol）。 为了将难溶性药物采用简单有效的方法制成渗透泵控释片，本文采用β-环糊精为包合材料，首次制成了结构和制备工艺简单的格列吡嗪渗透泵控释片，并已获得专利公开。考察了促渗剂的种类、环糊精的种类、包合物的制备工艺、环糊精的用量、PEG 4000的用量、衣膜重量、促渗剂的用量、释药孔径的大小以及释放介质对于控释片释药行为的影响。选择包衣膜厚度，环糊精用量为实验因素，以控释片在2～14h内累积释放度与时间进行线性拟和的相关系数r和控释片在14小时的累积释放度F14作为评价指标，沈阳药科大学博士学位论文 摘 要采用复合析因设计优化处方，获得了体外零级释药行为显著（r—0．9971），累积释放量达FI4达70％左右的优化处方，并对此类控释片的释药机制进行了比较深入的探讨。此外，还采用动力学方程对膜控制剂释药行为进行了拟合和分析。 本文采用高效液相色谱紫外检测法，对自制格列毗嗓控释片和进口同类产品（瑞易宁，美国辉瑞公司）进行了人体药物动力学实验研究。实验中，采用交叉实验设计，对6名健康受试者体内血药浓度进行了实际测定，单剂量给药的实验结果表明：受试制剂和参比制剂的血药浓度曲线下面积 AUC分别为 1299．47土160．01 和 1342．38土252．85（ng”hjml），最大血药浓度C＊盼分另为＊．7士5．4和74．3士16．1（＂g／ml）、达峰时间Tm。分别为 8．3土2刀和 8．3士2．3＆L 相对生物利用度为 96．8％，经方差分析和双单侧检验，二者生物等效。另外，分别采用静注消除速率常数与表观消除速率常数求算了药物的体内吸收分数，分析比较了它们的差异，并建立了格列毗嚎控释片体内外释药行为之间的相关性关系。

全文目录


中文摘要  10-12
英文摘要  12-14
前言  14-22
第一章 主辅料聚氧乙烯的基础性质研究  22-32
  1.1 仪器与试药  22
  1.2 聚氧乙烯性质的研究  22-30
    1.2.1 基础理化性质  23-27
      1.2.1.1 形态学考察  23
      1.2.1.2 干燥失重  23-24
      1.2.1.3 特性粘数的测定  24
      1.2.1.4 粘均分子量  24-25
      1.2.1.5 热性能考察  25-27
    1.2.2 粉体学性质  27-30
      1.2.2.1 松密度的测定  27
      1.2.2.2 休止角的测定  27
      1.2.2.3 粒度分布的测定  27-28
      1.2.2.4 振动流动性(压缩度)的研究  28-29
      1.2.2.5 压缩成形性(抗张强度)的研究  29-30
    1.2.3 水化速率的测定  30
  1.3 讨论  30-31
  1.4 小结  31-32
第二章 双层渗透泵控释片的处方工艺探索及其评价  32-68
  2.1 仪器与试药  32
  2.2 格列吡嗪溶解度的测定  32-34
  2.3 格列吡嗪控释片体外分析方法的建立  34-36
    2.3.1 含量测定方法的建立  34-35
    2.3.2 释放度测定方法的建立  35-36
  2.4 释放曲线相似性的比较方法--方差分析法  36-38
  2.5 双层渗透泵控释片处方、工艺的研究  38-60
    2.5.1 制备工艺  38
    2.5.2 单因素研究  38-57
      2.5.2.1 含药层处方的影响  39-43
      2.5.2.2 助推层处方的影响  43-48
      2.5.2.3 控释衣膜的影响  48-51
      2.5.2.4 片心制备工艺的影响  51-52
      2.5.2.5 体外释放条件的影响  52-55
      2.5.2.6 单因素研究小结  55-57
    2.5.3 处方的优化  57-59
    2.5.4 稳定性考察  59-60
  2.6 讨论  60-66
  2.7 小结  66-68
第三章 双层渗透泵控释片流变与溶胀释药机理的研究  68-90
  3.1 仪器与试药  68
  3.2 PPOP释药机制的解析  68-72
  3.3 高分子流变与溶胀性质的研究  72-81
    3.3.1 PPOP片心水通量及渗透压的研究  72-74
    3.3.2 聚氧乙烯混悬液流变性质的研究  74-79
    3.3.3 助推层溶胀性质的研究  79-80
    3.3.4 控释衣膜机械性质的研究  80-81
  3.4 PPOP释药过程中相关现象的分析与探讨  81-84
    3.4.1 流动类型的判别  81-82
    3.4.2 最小孔径的预测  82
    3.4.3 温度对释药速率影响的理论解释  82-83
    3.4.4 关于时滞的解释  83-84
  3.5 PPOP相关释药理论的验证及片心新材料的选择  84-86
  3.6 讨论  86-88
  3.7 小结  88-90
第四章 环糊精包合物渗透泵控释片的研究  90-120
  4.1 仪器与试药  90
  4.2 格列吡嗪环糊精包合物的研究  90-98
    4.2.1 相溶解度的研究  90-92
    4.2.2 包合物的含量测定方法  92-93
    4.2.3 β-CD包合物的制备  93-94
    4.2.4 包合物的鉴别  94-98
    4.2.5 包合物研究小结  98
  4.3 环糊精包合增溶型渗透泵控释片处方工艺的研究  98-114
    4.3.1 含量测定方法  98
    4.3.2 释放度测定方法  98
    4.3.3 包合增溶型渗透泵控释片处方工艺的研究  98-107
      4.3.3.1 制备工艺  98-99
      4.3.3.2 处方、工艺的单因素研究  99-105
      4.3.3.3 优化因素的筛选  105
      4.3.3.4 处方优化实验  105-107
    4.3.4 体外释药机理的研究  107-114
      4.3.4.1 渗透和扩散机制的考察  107-109
      4.3.4.2 衣膜厚度与释药速率的关系  109-110
      4.3.4.3 膜控制剂释药行为及机制的分析和探讨  110-114
  4.4 讨论  114-117
  4.5 小结  117-120
第五章 双层渗透泵控释片的药物动力学及体内外相关性评价  120-136
  5.1 仪器与试药  120
  5.2 体内血药浓度分析方法的建立  120-121
    5.2.1 色谱条件  120
    5.2.2 血浆样品的处理方法  120-121
    5.2.3 标准曲线的制备  121
  5.3 格列吡嗪控释片人体生物利用度与药物动力学研究  121-129
    5.3.1 实验对象  121
    5.3.2 方法设计  121-122
    5.3.3 数据处理  122-123
    5.3.4 实验结果  123-127
    5.3.5 相对生物利用度的计算  127-129
  5.4 体内外相关性的研究  129-131
  5.5 讨论  131-134
  5.6 小结  134-136
全文结论  136-138
参考文献  138-144
作者简介  144-146
致谢  146

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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