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胃漂浮缓释制剂的漂浮机理及西沙必利胃漂浮滞留缓释片的研究

作　者: 魏振平
导　师: 毕殿洲
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 漂浮机理 溶蚀动力学 漂浮动力学 漂浮滞留缓释片 西沙必利 γ-闪 烁照相技术 反向提取 生物利用度
分类号: R943
类　型: 博士论文
年　份: 2001年
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内容摘要


胃内漂浮滞留缓释制剂是根据流体动力学平衡原理（HydrodynamicallyBalanced System HBS）制成的一种特殊缓释剂型，与一般的缓控释剂型不同，这种剂型口服后漂浮在胃内容物之上，在胃内的滞留时间不受胃排空影响。 本研究以阿基米德定律和漂浮制剂的持续浮力决定其胃内滞留时间为理论指导，把漂浮制剂的漂浮性与完整性作为该剂型的两个基本特点，从吸水动力学、膨胀动力学、溶蚀动力学和漂浮动力学四个方面对漂浮制剂的漂浮性和完整性进行了研究。亲水性高分子材料制备的漂浮片，漂浮力的产生和维持受两个方面的影响，吸水膨胀引起密度降低，浮力增大，水渗入导致密度增大，浮力降低。亲水性材料制备漂浮片时，降低压片时的压力可以获得密度小、初始浮力大的漂浮片剂，但是，密度小又会加快水的渗入，使漂浮制剂持浮力降低的速度增大。为了获得足够大的初始浮力和维持稳定的持续浮力，本研究通过加入疏水性材料硬脂酸镁降低水渗入的速度，得到了比较满意的漂浮动力学曲线。溶蚀动力学表明，以高粘度HPMC K100MCR和K15 MCR制备的漂浮片，其漂浮性能要优于低粘度的HPMC如E15-LV，后者的溶蚀符合一级动力学规律，4小时内片面溶蚀达20％，溶蚀速度比前者大22倍，由于速度太快，漂浮制剂的漂浮力因此会迅速降低；高分子材料CMC-Na制备的漂浮片，虽然遇水后迅速膨胀使体积增大，但是，由于水渗入的速度大于体积膨胀的速度，因此不能产生足够的浮力和维持理想的持续浮力，另外，这种材料制备的漂浮片的溶蚀速度太快，4小时内片面溶蚀达30％，漂浮制剂的漂浮力也因此会迅速降低。本研究通过对溶蚀曲线进行相似性检验，发现片面溶蚀主要与材料的性质有关，在一定的压力范围与压力没有显著关系。以水不溶性高分子材料EudragitRS PO制备的漂浮片，其漂浮力主要受到压片时压力的影响。 本文将漂浮缓释制剂的溶蚀对漂浮动力学的影响与缓释制剂的释药机理联系在一起，认为：胃酸中溶解良好的药物，可以制备成单层，也可以制成双层片，靠溶蚀释放的水难溶性药物，应制成双层漂浮片，一层起漂浮作用，另一层起载药和释药作用，否则，靠片面溶蚀达到释药的同时漂浮制剂的漂浮性会降低。 以西沙必利为模型药物，制备了双层胃内漂浮滞留缓释片。为了提高药物的溶解度，本研究以HPMC E15LV为载体，与西沙必利制备了固体分散体，与原形药物相比，固体分散体在水、人工胃液和人工肠液中的溶解度分别提高了3.39，2.32 吨田菏料大学俗士学位快丈？文拘婴 一 和2＊ 倍。用均匀设计法优化了双层片漂浮层和载药层的组成，漂浮片的体外漂 浮动力学表明：在人工胃液中，10 Inn浮力可以达到 100 Due以上，并维持 6 h 以上；在人工胃液中药物以零级速度连续释放8－12 h。由于药物在酸性介质中的溶 解度大于在水和人工肠液中，因此，人工胃液中的释药速度快于人工肠液中。 血浆中的药物常用两步法提取来减少杂质对测定的干扰，首先用有机溶媒提取 血浆中的药物，再用 0．smol＊’的磷酸反提有机溶媒中的药物，最后，吸取水层样 品进行分析。研究发现，反提有机溶媒中的药物时，向有机相加入药物不良溶剂环 己烷可以使反提总回收率由60％提高到80％以上。 采用”“To标记Y闪烁照相技术研究了西沙必利胃漂浮滞留缓释片和非漂浮缓 释片在健康志愿者体内的滞留倩况，结果表明：漂浮片可以漂浮在胃液之上，胃内 滞留达3．5土0．sh，非漂浮缓释片在Zh内便从胃中排入肠道。 分别以家大和健康志愿者为实验对象，研究了西沙必利胃漂浮滞留缓释片的药 物动力学。以家犬为实验对象时，漂浮滞留缓释片、普通缓释片的C＿分别为＊．35 士25．23 ＂g／ml和 111 ＊1士25．85 ＂g／ml都显著低 于速释片 254．49士74．99 ＂g／Inl 中＜0刀5人漂浮缓释片和普通缓释片的Tin。分别为4．0士0．71h和3二士0．45h，和 普通片的1．物士0．55有显著差异中刃刀5人普通缓释片的＊。和Th之间则没有 显著差异中＞0．05人与普通相比，胃漂浮滞留缓释片和普通缓释片的相对生物利 用度分别为 84．90％和74刀2％。以健康志愿者为实验对象进行的药物动力学研究结 果表明：胃漂浮滞留缓释片和普通缓释片的Tinx分别为5．33土1，15 h和2．75士0．50 h，Cm。分别为 42．83士7．24ng／th和 29．70士3．18ng／m，相对于非漂浮缓释片，漂浮 滞留缓释片的生物利用度为 168．81 o／o。由于酸性条件下西沙必利的溶解度增大，胃 内漂浮滞留时间的延长促进了药物的溶解和吸收。 综上，漂浮制剂的漂浮力和持浮力是决定其胃内滞留的前提，为了提高漂浮制

全文目录


中文摘要  11-13
英文摘要  13-15
前言  15-24
第一章 胃漂浮滞留缓释片的漂浮机理研究  24-57
  1 材料与仪器  26
  2 实验方法  26-28
    2．1 漂浮机理的研究内容和方法  26-28
      2．1．1 吸水动力学  26
      2．1．2 膨胀动力学  26-27
      2．1．3 溶蚀动力学  27
      2．1．4 漂浮动力学  27-28
    2．2 供试片的制备及质量检查  28
    2．3 供试片的综合评价  28
  3 结果  28-47
    3．1 供试片的性能  28-29
    3．2 供试片的综合评价  29-47
      3．2．1 吸水动力学及影响因素  29-33
        3．2．1．1 压力对吸水动力学的影响  30-31
        3．2．1．2 添加剂对吸水动力学的影响  31-33
      3．2．2 膨胀动力学及影响因素  33-37
        3．2．2．1 压力对膨胀动力学的影响  34-36
        3．2．2．2 添加剂对膨胀动力学的影响  36-37
      3．2．3 吸水动力学与膨胀动力学的关系  37-40
      3．2．4 溶蚀动力学及影响因素  40-43
      3．2．5 漂浮动力学及影响因素  43-47
        3．2．5．1 材料类型对漂浮动力学的影响  43-44
        3．2．5．2 添加剂对漂浮动力学的影响  44-45
        3．2．5．3 介质类型对漂浮动力学的影响  45-46
        3．2．5．4 压力对漂浮动力学的影响  46-47
  4 讨论  47-55
    4．1 漂浮制剂理想的漂浮动力学曲线  47
    4．2 漂浮机理的研究方法  47-50
      4．2．1 片面吸水的测定  48
      4．2．2 体积膨胀的测定  48-49
      4．2．3 片面溶蚀的测定  49
      4．2．4 漂浮动力学的测定  49-50
    4．3 漂浮机理的研究内容  50-55
      4．3．1 吸水动力学  50-52
      4．3．2 膨胀动力学  52
      4．3．3 吸水增重与膨胀之间的关系  52-53
      4．3．4 溶蚀动力学  53
      4．3．5 漂浮动力学  53-55
  5 小结  55-57
第二章 西沙必利胃漂浮滞留缓释片的制剂学研究  57-85
  一、 西沙必利的基本性质研究  58-69
    1 材料与仪器  58-59
    2 方法与结果  59-67
      2．1 西沙必利分光光度法含量测定的建立  59-62
        2．1．1 西沙必利最大吸收波长的选择  59-60
        2．1．2 西沙必利溶液的稳定性  60
        2．1．3 辅料对西沙必利含量测定的影响  60-61
        2．1．4 西沙必利分光光度法测定的回收率  61
        2．1．5 标准曲线的制备  61-62
      2．2 西沙必利的溶解度测定  62-63
      2．3 西沙必利的增溶研究  63-67
        2．3．1 西沙必利：HPMC固体分散体的确认  63-66
          2．3．1．1 热分析法用于西沙必利固体分散体鉴别  63-64
          2．3．1．2 X-射线衍射用于西沙必利固体分散体鉴别  64-66
        2．3．2 西沙必利固体分散体中药物的溶解与释放  66-67
    3 讨论  67-69
      3．1 剂型的选择  67
      3．2 固体分散体的制备  67-68
      3．3 辅料对含量测定的影响  68-69
  二、 西沙必利胃漂浮滞留片的制备  69-85
    1 实验方法与结果  69-81
      1．1 双层漂浮片漂浮颗粒的制备  69-71
        1．1．1 漂浮层处方优化及制备工艺  69-71
      1．2 双层漂浮片载药层的制备  71-73
        1．2．1 双层漂浮片载药层的处方优化及制备工艺  71-73
      1．3 西沙必利胃漂浮缓释片的体外漂浮及释药动力学研究  73-79
        1．3．1 体外漂浮原理  73-74
        1．3．2 体外漂浮动力学  74
        1．3．3 体外释药机理及释药动力学规律  74
        1．3．4 体外释药方法  74-78
          1．3．4．1 处方组成对体外释药的影响  75
          1．3．4．2 转速对体外释药的影响  75-77
          1．3．4．3 释药介质的pH对体外释药的影响  77-78
        1．3．5 溶蚀动力学与释药动力学的相关性研究  78-79
      1．4 西沙必利胃漂浮滞留片的初步稳定性研究  79-81
        1．4．1 西沙必利的化学稳定性  79-80
        1．4．2 西沙必利胃漂浮片的漂浮动力学稳定性  80-81
        1．4．3 西沙必利胃漂浮片的释药动力学稳定性  81
    2 讨论  81-84
      2．1 制备工艺的选择  81-82
      2．2 漂浮层的处方组成  82
      2．3 载药层的处方组成  82
      2．4 体外漂浮动力学  82-83
      2．5 药物的体外释放  83
      2．6 漂浮片片面溶蚀与体外释药的相关性  83-84
    3 小结  84-85
第三章 西沙必胃漂浮缓释片家犬体内的药物动力学研究  85-103
  1 仪器与材料  85-86
    1．1 实验仪器  85
    1．2 药品试剂  85-86
  2 实验方法  86-87
    2．1 血样的采集与处理  86
    2．2 血浆样品的分析方法  86-87
      2．2．1 色谱条件  86
      2．2．2 血浆样品的处理  86-87
      2．2．3 标准曲线的建立  87
      2．2．4 样品的测定  87
    2．3 数据处理  87
    2．4 体外释药与体内吸收的相关性  87
  3 结果  87-97
    3．1 色谱条件  87-88
    3．2 血样处理方法与样品回收率的关系  88-91
      3．2．1 血样的处理方法  88-91
        3．2．1．1 反提用不良溶剂的选择  89-90
        3．2．1．2 环己烷的加入量与回收率的关系  90-91
    3．3 西沙必利体内样品分析用标准曲线的建立  91-92
    3．4 体内样品分析方法的论证  92-93
      3．4．1 精密度考察  92
      3．4．2 最低检测限的确定  92
      3．4．3 绝对回收率与方法回收率  92-93
    3．5 西沙必利的三种制剂在家犬体内的药物动力学  93-96
    3．6 体外释药与体内吸收的相关性  96-97
  4 讨论  97-102
    4．1 血浆中药物的提取  97-98
    4．2 药物动力学结果  98-100
    4．3 体外释药与体内吸收的相关性  100-102
    4．4 进一步提高药物吸收的措施  102
  5 小结  102-103
第四章 西沙必利胃漂浮缓释片健康志愿者体内的滞留研究  103-109
  1 仪器与材料  103
    1．1 仪器  103
    1．2 材料  103
  2 实验部分  103-104
    2．1 受试者的选择  103-104
    2．2 胃漂浮缓释制剂的标记  104
    2．3 体内滞留实验的设计  104
    2．4 受试者体内的滞留观测  104
  3 结果  104-107
    3．1 标记制剂在胃内的滞留  104-107
  4 讨论  107-108
    4．1 受试制剂胃内滞留时间及影响因素  107
    4．2 胃漂浮制剂胃内滞留时间的定量评价  107-108
  5 小结  108-109
第五章 西沙必利胃漂浮缓释片健康志愿者体内药物动力学研究  109-122
  1 材料与仪器  110
    1．1 实验仪器  110
    1．2 药品试剂  110
  2 实验方法  110-111
    2．1 健康志愿者血样的采集与处理  110
    2．2 血浆样品的分析方法  110-111
      2．2．1 色谱条件  110-111
      2．2．2 样品的处理与测定  111
      2．2．3 标准曲线的建立  111
    2．3 实验样品的测定  111
    2．4 药物动力学参数计算  111
    2．5 体外释药与体内吸收的相关性  111
  3 结果  111-117
    3．1 分析方法的论证  111-114
      3．1．1 方法的专属性  111-112
      3．1．2 测试方法的精密度  112
      3．1．3 标准曲线的建立  112-113
      3．1．4 测试方法的回收率  113-114
        3．1．4．1 绝对回收率  113
        3．1．4．2 方法回收率  113-114
    3．2 实验样品的测定  114-116
    3．3 药物动力学  116
    3．4 体外释药与体内吸收的相关性  116-117
  4 讨论  117-121
    4．1 药物动力学  117-118
    4．2 体外释药与体内吸收的相关性  118-121
  5 小结  121-122
第六章 大分子量右旋糖苷的制备及漂浮缓释性能研究  122-134
  一、 大分子量右旋糖苷的制备及基本性质考察  122-128
    1． 材料与仪器  122-123
    2． 方法与结果  123-127
      2．1 高分子量右旋糖苷的制备  123-124
        2．1．1 菌种的纯化和活化  123
        2．1．2 蔗糖的发酵聚合  123
        2．1．3 粗苷的醇沉划分  123-124
      2．2 高分子量右旋糖苷的鉴定  124-127
        2．2．1 高分子量右旋糖苷分子量的测定  124-125
        2．2．2 右旋糖苷的特性粘数与分子量的关系  125-126
        2．2．3 高分子量右旋糖苷红外光谱鉴别  126-127
        2．2．4 高分子量右旋糖苷旋光性测定  127
        2．2．5 粉体学特性  127
    3． 讨论  127-128
  二、 大分子量右旋糖苷作为漂浮制剂辅料的研究与评价  128-134
    1． 方法与结果  128-131
      1．1 右旋糖苷作为漂浮制剂制备材料的可行性  128-131
        1．1．1 吸水动力学  128-129
        1．1．2 膨胀动力学  129
        1．1．3 溶蚀动力学  129-130
        1．1．4 漂浮动力学  130-131
    2． 讨论  131-133
      2．1 作为漂浮制剂辅料的评价  131-132
        2．1．1 吸水动力学特性  131
        2．1．2 膨胀动力学特性  131-132
        2．1．3 溶蚀动力学特性  132
        2．1．4 漂浮动力学特性  132
      2．2 作为缓释制剂制备材料的综合评价  132-133
    3． 小结  133-134
全文结论  134-136
参考文献  136-143
致谢  143-144
博士期间发表的文章  144

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