学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

胰岛素磷脂复合物及其自微乳剂的研究

作　者: 宋智慧
导　师: 刘玉玲；夏学军；汪仁芸；王洪亮
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药剂学
关键词: 胰岛素圆二色谱磷脂复合物自微乳安全性药效学口服生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 177次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

微乳作为口服胰岛素载体,具有粒径细小和渗透能力强的特点,可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏,同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统。现有研究报道的微乳,胰岛素均存在于微水相,其中O/W型微乳进入体内后,外水相中的药物直接与胃肠液及生物酶接触,易被破坏,而W/O型微乳液虽然药物存在于内水相,但在被胃肠液稀释后容易发生转相,药物被暴露于外相中,进而遭到降解。水/油/水(W/O/W)复乳因内部包含大量的油包水微粒,通常粒径较大,且易发生水相之间聚合或油球聚合,导致油膜破裂以及内水相外溢,贮存稳定性较差。本文拟通过磷脂复合物制备,提高胰岛素油溶性,在此基础上,制备高载药量的自微乳浓缩液,提高药物在胃肠液中的稳定性,改善口服后的自乳化效率,促进药物经胃肠粘膜转运与吸收。圆二色谱法建立及影响胰岛素构象的因素考察建立了圆二色谱法用于胰岛素构象的测定,通过对远紫外二级结构图谱及近紫外三级结构图谱特征峰的考察,结合二级结构中α螺旋构象比例的变化,系统考察了微粒载体制过程中涉及的高分子材料、添加剂、有机溶剂、温度、pH值等因素对胰岛素构象的影响,为微粒载体制备条件的优化提供依据和参考。胰岛素磷脂复合物研究以含5%冰醋酸的甲醇为溶剂,溶剂挥发法制备胰岛素磷脂复合物。以含量百分比及复合率为指标,对药物/磷脂投料比例及各种工艺参数进行了系统优化；通过皮下注射降血糖曲线考察,对胰岛素磷脂复合物的生物活性进行了验证。红外光谱、圆二色谱及X-ray等鉴定结果显示,胰岛素的羟基与磷脂的磷氧双键发生分子间相互作用,两者以摩尔比1：74(重量比为1：10)形成了磷脂复合物,胰岛素由晶态转变为无定形分布,聚合程度受到抑制,更多以单体形式存在。磷脂复合物的形成使胰岛素在水、正辛醇及油相中的溶解度均得到大幅提高,其中,中链油中的溶解度由<0.2mg/g提高到>18mg/g以上。以胰岛素磷脂复合物为中间载体的自微乳研究采用伪三元相图,对油相、乳化剂和助乳化剂进行系统筛选。以中链油：Cremphor RH40:Transcutol P(20:40:40)为处方制备的自微乳浓缩液,胰岛素载药量可达3.62mg/g。自微乳遇水瞬间即可发生自乳化形成粒径在50nm以下的水包油纳米乳,药物存在内油相,至少在2小时内乳滴稳定。自微乳的乳化效率和乳化后的粒径不受稀释剂的pH值或体积影响。与胰岛素水溶液相比,无论是胰岛素磷脂复合物的混悬液还是含磷脂复合物的自微乳液,在含酶人工胃液和含酶人工肠液中的稳定性均显著提高,其中,自微乳提高幅度更大。含胰岛素磷脂复合物的自微乳安全性和有效性评价包含乳化剂和助乳化剂的自微乳,连续灌胃给药14天,对小鼠胃、肠表面的微观结构及体重增长情况未见影响,口服安全性良好。与胰岛素溶液组相比,口服含胰岛素磷脂复合物的油溶液或其自微乳浓缩液,均可显著降低糖尿病大鼠的血糖值,药效维持时间长达5小时。与油溶液相比,自微乳经口服吸收的量效关系更加明确,降血糖效果更好,绝对生物利用度达4.59%。综上所述,在磷脂复合物基础上制备的O/W型自微乳液,有望成为胰岛素口服给药的良好载体,相关研究内容国内外未见报道。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-10
名词索引或缩写  10-11
前言  11-14
文献综述  14-35
  一口服胰岛素研究进展  14-25
  二磷脂复合物研究进展  25-31
  三口服自微乳释药系统研究进展  31-35
第一章圆二色谱法考察微粒制剂工艺及处方对胰岛素构象的影响  35-56
  第一节建立圆二色谱法用于胰岛素构象测定  35-40
    1 仪器与试剂  35
    2 实验方法  35-36
    3 实验结果  36-38
    4 讨论  38-39
    5 小结  39-40
  第二节制备工艺因素对胰岛素构象的影响  40-47
    1 仪器与试剂  40
    2 实验方法  40-41
    3 实验结果  41-45
    4 讨论  45-46
    5 小结  46-47
  第三节高分子载体材料及表面活性剂对胰岛素构象的影响  47-55
    1 仪器与试剂  47-48
    2 实验方法  48-49
    3 实验结果  49-55
    4 讨论  55
    5 小结  55
  本章小结  55-56
第二章胰岛素磷脂复合物研究  56-77
  第一节胰岛素磷脂复合物质量控制方法建立  56-61
    1 仪器与试剂  56
    2 实验方法  56-58
    3 实验结果  58-59
    4 讨论  59-60
    5 小结  60-61
  第二节胰岛素磷脂复合物制备  61-66
    1 仪器与试剂  61
    2 实验方法  61-62
    3 实验结果  62-64
    4 讨论  64-65
    5 小结  65-66
  第三节胰岛素磷脂复合物生物活性验证  66-69
    1 仪器与试剂  66
    2 实验方法  66-67
    3 实验结果  67-68
    4 讨论  68
    5 小结  68-69
  第四节胰岛素磷脂复合物理化性质考察  69-75
    1 仪器与试剂  69
    2 实验方法  69-70
    3 实验结果  70-74
    4 讨论  74-75
    5 小结  75
  本章小结  75-77
第三章以复合物为中间载体的胰岛素自微乳剂研究  77-98
  第一节自微乳剂质量控制方法的建立  77-82
    1 仪器与试剂  77
    2 实验方法  77-79
    3 实验结果  79-81
    4 讨论  81
    5 小结  81-82
  第二节以复合物为中间载体的自微乳处方及制备工艺研究  82-87
    1 仪器与试剂  82-83
    2 实验方法  83
    3 实验结果  83-86
    4 讨论  86
    5 小结  86-87
  第三节以复合物为中间载体的自微乳质量评价及稳定性考察  87-92
    1 仪器与试剂  87
    2 实验方法  87
    3 实验结果  87-90
    4 讨论  90-91
    5 小结  91-92
  第四节自微乳浓缩液在含消化酶的胃肠液中稳定性考察  92-97
    1 仪器与试剂  92
    2 实验方法  92-93
    3 实验结果  93-96
    4 讨论  96
    5 小结  96-97
  本章小结  97-98
第四章自微乳剂安全性初步评价及降血糖药效学研究  98-109
  第一节自微乳的安全性初步评价  98-104
    1 仪器与试剂  98
    2 实验方法  98
    3 实验结果  98-102
    4 讨论  102-103
    5 小结  103-104
  第二节药效学初步考察及生物利用度估算  104-108
    1 仪器与试剂  104
    2 实验方法  104-105
    3 实验结果  105-107
    4 讨论  107-108
  本章小结  108-109
第五章结论与展望  109-111
  1 全文结论  109
  2 课题创新性  109-110
  3 课题不足或尚须完善之处  110-111
参考文献  111-118
致谢  118-119

胰岛素磷脂复合物及其自微乳剂的研究

内容摘要

全文目录

相似论文