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以环状硝酮为中间体的亚胺糖合成

作　者: 刘春艳
导　师: 姜申德
学　校: 天津大学
专　业: 应用化学
关键词: 环状硝酮亚胺糖生物碱含氮二糖抗结核药物抗肿瘤药物
分类号: TQ463
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

本文主要研究了以环状硝酮为中间体的亚胺糖生物碱的合成,包括Radicam- ines和潜在抗结核药物6,7,8,11-四去氧-8,11-氨基-D-β-半乳-D-α或β-半乳甲苷-十三呋喃糖以及潜在抗肿瘤药物的重要中间体2,3-O-丙叉基-4-O-苄基-5-去氧-5-羟胺-缩醛-D-甘露吡喃糖的化学合成。我们选择上述亚胺糖生物碱为目标分子,以带有手性源的单糖为起始原料,通过羟基保护、引入氮源、分子内的环合等多步反应实现了中间体吡咯构型和哌啶构型环状硝酮的合成,其中吡咯构型包括L-阿拉伯呋喃糖类似物、D-半乳呋喃糖类似物和D-葡萄呋喃糖类似物;哌啶构型包括D-甘露吡喃糖类似物。通过环状硝酮Ⅰ与芳基Grignard试剂的加成反应,高效地建立全反式取代的四氢吡咯结构,合成了天然产物Radicamine A和Radicamine B的对映体,证实了其绝对构型为(2R,3R,4R,5R),并与刚刚报道的两篇文献相一致。潜在抗结核药物和潜在抗肿瘤药物属于含氮二糖,需合成与环状硝酮相连的单糖。我们以天然单糖为原料,通过羟基保护、氧化成醛、与乙炔溴化镁加成等多步反应完成了2,3-O-二苄基-5-乙炔基-α或β-L-阿拉伯呋喃糖甲苷和1,2-O-丙叉基-3-O-苄基-6-去氧-乙炔基-D-葡萄呋喃糖的合成。以结核杆菌细胞壁独特组成成分1,6-β-连接-D-半乳呋喃糖为基础,建构潜在抗结核药物6,7,8,11-四去氧-8,11-氨基-D-β-半乳-D-α或β-半乳甲苷-十三呋喃糖。通过环状硝酮Ⅱ与含末端炔的单糖高立体选择性的加成反应,巧妙地建立了二糖的连接,完成了该化合物的化学合成。以α-D-Man-(1-6)-α-D-Man结构的二糖单元为基础,建构潜在抗肿瘤药物6,7,8,12-四去氧-8,12-氨基-D-甘露-α-D-甘露甲苷-十三呋喃糖。以D-阿拉伯糖为手性源,完成了其重要中间体环状硝酮Ⅳ的合成。以上所有工作为我们课题小组在糖化学方面的研究奠定了基础。

全文目录

中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-9
第一章亚胺糖的研究进展  9-31
  1.1 亚胺糖简介  9-10
  1.2 亚胺糖的结构与来源  10-16
    1.2.1 多羟基哌啶类（piperidines）生物碱  10-12
    1.2.2 多羟基吡咯烷类（pyrrolidines）生物碱  12-14
    1.2.4 多羟基吲哚里西啶类(Indolizidines)生物碱  14-15
    1.2.5 多羟基去甲莨菪烷类(Nortropanes)生物碱  15-16
  1.3 亚胺糖的作用机制  16-18
  1.4 亚胺糖的药理作用及其临床应用  18-22
    1.4.1 亚胺糖与糖尿病  18-19
    1.4.2 亚胺糖与抗癌  19
    1.4.3 亚胺糖与抗病毒  19-20
    1.4.4 亚胺糖与溶酶体储藏失调  20
    1.4.5 亚胺糖与农药  20-21
    1.4.6 亚胺糖与男性避孕  21
    1.4.7 亚胺糖与结核病  21-22
  1.5 亚胺糖的化学合成  22-29
    1.5.1 以糖为原料合成亚胺糖  22-26
    1.5.2 以氨基酸为原料合成亚胺糖  26-27
    1.5.3 运用酶催化反应合成亚胺糖  27-28
    1.5.4 运用不对称氧化反应合成亚胺糖  28-29
    1.5.5 运用环加成和偶联反应合成亚胺糖  29
  1.6 课题的提出  29-31
第二章合成亚胺糖的中间体----多羟基环状硝酮  31-64
  2.1 环状硝酮简介  31-32
  2.2 硝酮的制备  32-36
    2.2.1 肟中氮原子的亲核取代反应  32-34
    2.2.2 利用氧化反应制备硝酮  34-36
    2.2.3 肟与不饱和酯发生Michael 加成反应  36
  2.3 环状硝酮在亚胺糖中的应用  36-40
    2.3.1 与金属有机试剂加成反应  37-38
    2.3.2 与烯烃[3+2] 环加成反应  38-40
    2.3.3 以二乙基锌为催化剂与炔烃的反应  40
  2.4 合成环状硝酮Ⅰ  40-46
    2.4.1 以L-阿拉伯糖为手性源合成环状硝酮Ⅰ  41-44
    2.4.2 以D-木糖为原料形成环状硝酮  44-46
  2.5 合成环状硝酮( Ⅱ) 和（Ⅲ）  46-50
    2.5.1 环状硝酮Ⅱ合成  47-50
    2.5.2 环状硝酮Ⅲ合成  50
  2.6 实验部分  50-64
    2.6.1 主要原料与试剂  50-52
    2.6.2 主要分析仪器  52
    2.6.3 主要实验数据  52-64
第三章 Radicamines A 和Radicamines B 的合成及其绝对构型修正  64-74
  3.1 前言  64-67
  3.2 Radicamines A 和Radicamines B 合成路线设计  67-68
  3.3 Grignard 试剂的制备  68
    3.3.1 Grignard 试剂220 的制备  68
    3.3.2 Grignard 试剂219 的制备  68
  3.4 Radicamines A 和Radicamines B 合成  68-69
  3.5 实验部分  69-74
    3.5.1 主要原料与试剂  69-70
    3.5.2 主要分析仪器  70
    3.5.3 主要实验数据  70-74
第四章与环状硝酮相连的单糖  74-93
  4.1 前言  74-75
  4.2 合成2,3-O-二苄基-5-乙炔基-L-阿拉伯呋喃糖甲苷  75-79
    4.2.1 L-阿拉伯呋喃糖甲苷的制备  76
    4.2.2 用Tr 或TBDMS 保护伯羟基  76-77
    4.2.3 用苄基保护仲羟基形成苄醚  77
    4.2.4 脱去伯羟基的保护基团  77
    4.2.5 将伯醇氧化成醛  77-78
    4.2.6 找到突破点，得到重要中间体  78-79
  4.3 合成1,2-O-丙叉基-3-O-苄基-6-去氧-乙炔基-D-葡萄呋喃糖  79-80
    4.3.1 丙叉基保护羟基  79
    4.3.2 氧化成醛  79-80
    4.3.3 目标化合物的形成  80
  4.4 合成2,3-O-丙叉基-4-O-苄基-6-去氧-乙炔基-D-甘露吡喃糖甲苷  80-82
  4.5 实验部分  82-93
    4.5.1 主要原料与试剂  82
    4.5.2 主要分析仪器  82-83
    4.5.3 主要实验数据  83-93
第五章潜在的抗结核药物的合成  93-114
  5.1 前言  93-103
    5.1.1 结核病  93-94
    5.1.2 结核杆菌  94-96
    5.1.3 抗结核药物新的作用靶点  96-103
  5.2 潜在抗结核药的总体设计思路  103-104
  5.3 潜在抗结核药的逆向合成分析  104-110
    5.3.1 含氮二糖合成  105-107
    5.3.2 逆向合成分析  107-110
  5.4 炔和环状硝酮的亲核加成反应  110-111
    5.4.1 关于炔和硝酮反应的研究背景  110-111
    5.4.2 含氮二糖的形成  111
  5.5 潜在抗结核活性的含氮二糖合成  111-112
  5.6 实验部分  112-114
第六章潜在的抗肿瘤药物的初探  114-122
  6.1 课题的提出依据  114-115
  6.2 制定可行的合成路线  115
  6.3 环状硝酮合成工作进展  115-117
  6.4 实验部分  117-122
第七章全文工作总结  122-123
参考文献  123-137
发表论文和科研情况说明  137-138
致谢  138

以环状硝酮为中间体的亚胺糖合成

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