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金鸡纳碱衍生物催化的不对称反应研究及其在手性药物合成中的应用

作　者: 陈明
导　师: 姜茹
学　校: 第四军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 金鸡纳生物碱不对称有机催化对映选择性心脑血管疾病丹参素异丙酯 IFB反应迈克尔加成反应
分类号: O643.32
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

近年来由于不对称有机催化反应领域的发展以及对映体纯的物质在医药、农业化学品及中间体合成等方面重要性,使不对称有机催化成为化学家研究的热点。与传统的过渡金属配合物催化剂相比,有机催化剂具有廉价易得、无毒、活性高、可重复利用、对水和氧气相对稳定等优点。奎宁类金鸡纳生物碱因其独特的立体构象、具有多个手性中心、羟基亲水基、结构的复杂性及电子效应方面的精细特点使其在不对称催化领域表现出极大的潜力,使新的对映纯物质的合成成为可能。新的催化剂构建在不对称催化领域占据非常重要的地位。金鸡纳生物碱因具有独特的立体结构,在不对称金属催化剂有机催化反应中应用广泛。我们以金鸡纳生物碱为基础设计合成了三类新型手性金鸡纳碱衍生物催化剂,并考察它们在不对称IFB反应、不对称Michael加成反应以及不对称双羟化(AD)反应中的催化活性和对映选择性,并利用不对称AD反应首次成功合成治疗心脑血管疾病的药物丹参素异丙酯(IDHP),该方法操作简便、成本低廉,产品的光学产率达到97.8%ee。本论文的工作如下:1.以萘二甲酸、联苯二甲酸、和二苯基叔丁基氯化硅为桥连基,QN、QD、DHQN和QHQD为手性砌块,设计、合成了三类共计12种手性催化剂。2.分别用12种催化剂,催化β-溴代酮酸酯与1,3-二酮的不对称IFB反应,以THF为溶剂、-78℃、催化剂B4存在下,ee值达到98.4%。3.分别用12种催化剂,催化β,γ-不饱和-α-酮酯与1,3-二酮的不对称Michael加成反应,分别从溶剂、催化剂用量、温度等方面进行考察,在以甲苯为溶剂、-20℃、10%mol的催化剂A4存在下, ee值达到83.3%。4.分别用A、B两类催化剂作为配体,考察其在不对称AD反应中的催化活性及对映选择性;并运用于手性药物IDHP单旋体的制备。以3,4-二羟基苯甲醛为原料,通过关键的不对称AD反应,成功探索出一条简便易行的合成光学纯IDHP的路线,其ee值达到97.8%。

全文目录

缩略语表  6-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
前言  11-14
文献回顾  14-25
  1. 不对称有机催化  14
  2. 金鸡纳生物碱的结构特点  14-15
  3. 金鸡纳生物碱及其衍生物催化的不对称反应  15-20
  4. 金鸡纳生物碱衍生物催化的不对称 “Interrupted Feist-Bénary IFB反应  20-24
  5. 金鸡纳生物碱衍生物催化的不对称Michael反应  24-25
第一部分金鸡纳碱衍生物催化剂的合成及其在不对称反应中的应用  25-51
  1.1 金鸡纳碱类催化剂的设计  25-27
  1.2 金鸡纳碱类催化剂的合成  27-28
  1.3 催化剂A、B、C在不对称IFB反应中的应用  28-36
  1.4 催化剂A、B、C在不对称Michael加成反应中的应用  36-45
  1.5 催化剂A、B在不对称双羟化反应中的应用  45-46
  1.6 金鸡纳碱衍生物在光学纯丹参素异丙酯的合成中的应用  46-51
第二部分实验部分  51-67
  2.1 主要试剂  51
  2.2 主要溶剂  51
  2.3 主要仪器  51
  2.4 A类金鸡纳碱衍生物催化剂的制备  51-54
  2.5 B类金鸡纳碱衍生物催化剂的制备  54-56
  2.6 C类金鸡纳碱衍生物催化剂的制备  56-58
  2.7 金鸡纳碱衍生物催化的不对称IFB反应  58-59
  2.8 金鸡纳碱衍生物催化的不对称Michael加成反应  59-62
  2.9 金鸡纳碱衍生物催化的不对称AD反应  62
  2.10 光学纯IDHP的制备  62-67
小结  67-68
参考文献  68-74
附录  74-84
个人简历和研究成果  84-85
致谢  85

金鸡纳碱衍生物催化的不对称反应研究及其在手性药物合成中的应用

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