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体温敏感吲达帕胺缓释脂质体凝胶剂的研究

作　者: 索绪斌
导　师: 邓英杰
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 体温敏感 脂质体凝胶 吲达帕胺 月桂酰吲达帕胺 泊洛沙姆
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


吲达帕胺为疗效可靠、副作用小的利尿降压药物，用于治疗轻度或中度的高血压。高血压患者通常需要长期用药，以缓解症状。吲达帕胺主要为口服制剂，为了减少用药次数，提高高血压患者的顺应性。本课题提出将它修饰成它的前体药物月桂酰吲达帕胺后，包封入脂质体中，再制成体温敏感脂质体凝胶剂，肌注以达到在机体内长时间缓慢释放吲达帕胺的目的。根据这一目标，本论文从各个方面进行了实验。吲达帕胺为一亲脂性较强的难溶于水的药物，却很难包封进脂质体中，在脂质体中包封率极低，为了把它包封进脂质体，本文采取在它的游离的氨基上接上一长的脂肪碳链修饰成月桂酰吲达帕胺。合成的药物经过硅胶柱分离纯化后，用傅立叶红外（FTIR）光谱、核磁共振氢谱（1H-NMR）及紫外分光光谱（UV）对它的结构进行了确证。用一定比例的丙酮／水混合溶液为溶剂溶解药物后，测定了不同比例的丙酮／水混合溶液中不同浓度的月桂酰吲达帕胺的电离常数pKa，采取外推法求出了纯水中药物浓度无限稀释时的pKa值即为药物的特征pKa值。并用摇瓶法测定了药物的脂／水（正丁醇／水，25℃）分配系数。结果发现药物的pKa值为3.87，1gP值为2.588，证明药物为一亲脂性的弱酸。采取丙酮／缓冲溶液（9∶1，v／v）做溶剂测定了药物在不同pH值条件下的降解速度常数，结果发现药物月桂酰吲达帕胺在pH6.8时最稳定，混合溶液溶解的游离药物和包进脂质体中的药物在不同pH值条件下的降解速度之间存在良好的线性相关性。月桂酰吲达帕胺为强亲脂性的药物，用乙醇注入法包封药物时，包封率却极低，但在分散介质中加入少量的二价、三价或更高价的阳离子能让药物在脂质体中包封率达到很高的水平（至90％）。经过1H-15N异核多重键相关谱（HMBC）和15N-NMR谱及1H-NMR谱证明，二价的阳离子Ca2+能消除溶剂分子对药物分子的吸附，从而消除药物分子和溶剂分子之间形成的氢键。同时药物分子中月桂酰基连接的N上的氢为钙离子所取代，两者的协同作用促进了药物脂质体的包封。采取冷法制备了体温敏感凝胶，并分别考察了各个不同因素对凝胶胶凝温度的影响，结果发现体温敏感凝胶中PF127的浓度越高凝胶的胶凝温度越低，其他辅料如PF68和PEG则能提高凝胶的胶凝温度，氯化钠和Tris缓冲盐等则能降低凝胶的胶凝温度。在体温敏感凝胶的基础上制成的月桂酰吲达帕胺脂质体凝胶剂，同样具有反相胶凝的性质。体温敏感脂质体凝胶胶凝时脂质体以包埋的形式存在于凝胶中，胶凝对脂质体粒径仅有轻微的改变，而对药物的包封率基本不影响。采取无膜释放模型研究了体温敏感脂质体凝胶中药物的释放行为，发现药物是以脂质体的形式从脂质体凝胶中释放出来，并且脂质体粒径及它对药物的包封率中几乎不变，用透射电镜（TEM）能观察到脂质体的完整形态。药物的释放与脂质体凝胶的溶蚀均遵循零级动力学，并且前者受后者的控制，两者之间存在着良好的线性相关性，它们都受到搅拌桨的搅拌速度及距溶出杯底部的高度，释放面积，释放介质的种类，渗透压及脂质体凝胶的处方组成等的影响。脂质体凝胶表面边界层的厚度及脂质体通过边界层的传质系数是决定脂质体凝胶溶蚀和药物释放速度的重要因素。用自由扩散模型研究了药物月桂酰吲达帕胺在凝胶中的扩散行为。同时监测了各个凝胶片层中药物和磷脂的浓度，发现各凝胶片层中药物和磷脂的摩尔比接近脂质体的药／脂比，推论药物总是以脂质体的形式在凝胶中扩散，且遵循Fick扩散定律，同时发现脂质体膜柔韧性越大扩散越快，粒径越小扩散越快。含药脂质体在凝胶中的扩散速度随着凝胶中水性通道的增加而加快，而随着水性通道的曲折程度和脂质体凝胶粘度的增加而减慢。将月桂酰吲达帕胺脂质体和大鼠血液在37℃恒温水浴上培养，结果发现月桂酰吲达帕胺几乎能定量降解为其母体药物吲达帕胺，转化率在90％以上，而且月桂酰吲达帕胺降解百分率和吲达帕胺的生成百分率之间存在良好的线性相关性。大鼠肌肉注射体温敏感月桂酰吲达帕胺脂质体凝胶剂后，在大鼠体内能同时监测到吲达帕胺和月桂酰吲达帕胺，它们的消除半衰期分别为15.298h和21.19h，相对于单纯的月桂酰吲达帕胺脂质体大鼠肌肉注射而言，它们的半衰期分别延长3.37倍和4.48倍，达峰时间分别延长了8.94和7.09倍，AUC也分别增大近7.95倍和6.58倍，并且能持续192h缓慢释放月桂酰吲达帕胺和吲达帕胺。体温敏感月桂酰吲达帕胺脂质体凝胶剂主要通过脂质体凝胶在肌肉组织体液中缓慢地溶蚀而释放脂质体，释放出来的脂质体进入血液中并迅速破坏，释放包封的药物，药物在血液中断链降解为母体药物吲达帕胺。通过上面的实验，总体看来体温敏感月桂酰吲达帕胺脂质体凝胶剂在机体内能按预期的目标缓慢地释放吲达帕胺，以达到长效利尿降压的目的。

全文目录


中文摘要  12-14
英文摘要  14-16
前言  16-28
第一章 吲达帕胺的结构修饰及其前体药物的理化性质研究  28-53
  1 月桂酰吲达帕胺的合成及结构确证  28-35
    1.1 试剂与仪器  28-29
    1.2 实验部分  29
      1.2.1 月桂酰吲达帕胺(L-IDP)的合成  29
      1.2.2 月桂酰吲达帕胺的分离纯化  29
    1.3 月桂酰吲达帕胺的结构确证  29
      1.3.1 傅立叶红外分光光谱(FTIR)  29
      1.3.2 核磁共振氢谱(~1H-NMR)  29
      1.3.3 紫外吸收分光光谱(UV)  29
    1.4 结果  29-32
      1.4.1 傅立叶红外分光光谱(FTIR)  29-31
      1.4.2 核磁共振氢谱(~1H-NMR)  31-32
      1.4.3 紫外吸收光谱(UV)  32
    1.5 讨论  32-35
  2 月桂酰吲达帕胺的分析方法的建立  35-38
    2.1 试剂  35
    2.2 实验方法  35-36
      2.2.1 HPLC工作条件  35
      2.2.2 标准曲线的制备  35
      2.2.3 精密度  35
      2.2.4 检测限和定量限  35-36
      2.2.5 稳定性  36
      2.2.6 加样回收率  36
    2.3 实验结果  36-37
      2.3.1 专属性  36
      2.3.2 标准曲线  36
      2.3.3 精密度  36
      2.3.4 稳定性  36
      2.3.5 加样回收率  36-37
    2.4 讨论  37-38
  3 月桂酰吲达帕胺的解离常数和脂水分配系数的测定  38-42
    3.1 药物解离常数测定理论  38
    3.2 材料与仪器  38
    3.3 实验方法  38-39
      3.3.1 药物解离常数的测定  38-39
      3.3.2 脂／水分配系数的测定  39
    3.4 实验结果  39-40
      3.4.1 解离常数的测定  39-40
      3.4.2 L-IDP的脂／水分配系数测定  40
    3.5 讨论  40-42
  4 月桂酰吲达帕胺的稳定性研究  42-50
    4.1 药物降解速度理论  42-43
    4.2 试剂与仪器  43
    4.3 实验部分  43-45
      4.3.1 缓冲盐溶液的配制  43
      4.3.2 药物在不同pH值条件下的降解  43-44
      4.3.3 丙酮浓度对药物降解的影响  44
      4.3.4 缓冲液浓度对药物降解的影响  44
      4.3.5 温度对药物降解的影响  44
      4.3.6 包封入脂质体中药物的降解  44-45
      4.3.7 游离药物与包入脂质体中药物稳定性的相关性  45
    4.4 结果与讨论  45-49
      4.4.1 药物在不同pH值条件下的降解  45-48
      4.4.2 药物在不同pH条件下的降解图  48
      4.4.3 月桂酰吲达帕胺的降解活化能  48-49
      4.4.4 游离药物与包入脂质体中药物稳定性的相关性  49
    4.5 讨论  49-50
  本章小结  50-51
  参考文献  51-53
第二章 月桂酰吲达帕胺脂质体制备及其包封机理研究  53-79
  1 月桂酰吲达帕胺脂质体包封率的测定  53-57
    1.1 仪器和试剂  53
    1.2 实验部分  53-55
      1.2.1 月桂酰吲达帕胺脂质体的制备  53-54
      1.2.2 色谱条件  54
      1.2.3 脂质体的分离  54
      1.2.4 包封率的测定  54
      1.2.5 Sephadex G-50对空白脂质体的回收率  54
      1.2.6 加样回收率  54-55
    1.3 结果与讨论  55-56
      1.3.1 色谱条件的确立  55
      1.3.2 Sephadex G-50对空白脂质体的回收率  55-56
      1.3.3 加样回收率  56
    1.4 讨论  56-57
  2 月桂酰吲达帕胺脂质体的制备及其性质  57-64
    2.1 仪器与试剂  57-58
    2.2 实验部分  58
      2.2.1 乙醇注入法制备脂质体  58
      2.2.2 影响脂质体包封率的因素  58
      2.2.3 脂质体Zeta电位的测定  58
    2.3 结果与讨论  58-64
      2.3.1 二价或三价阳离子对药物包封率的影响  58-59
      2.3.2 影响脂质体包封率的影响因素  59-63
      2.3.3 脂质体的Zeta电位  63-64
  3 月桂酰吲达帕胺脂质体包封机理的探讨  64-75
    3.1 仪器与试剂  64
    3.2 实验部分  64-65
      3.2.1 药物的钙沉淀物  64
      3.2.2 药物在不同pH值溶液中脂质体包封率  64-65
      3.2.3 药物及其钙沉淀物的~(15)N-NMR谱  65
      3.2.4 药物在脂质体中的位置  65
    3.3 结果与讨论  65-75
      3.3.1 药物的钙沉淀物  65-67
      3.3.2 药物在不同pH值下的包封率  67-69
      3.3.3 药物及其钙沉淀物的~(15)N-NMR谱  69-72
      3.3.4 药物在脂质体中位置  72-75
  本章小结  75
  参考文献  75-79
第三章 体温敏感脂质体凝胶剂的设计及其性质  79-94
  1 体温敏感脂质体凝胶剂的设计  79-86
    1.1 仪器与试剂  79-80
    1.2 实验部分  80
      1.2.1 体温敏感凝胶的制备  80
      1.2.2 胶凝温度的测定  80
      1.2.3 体温敏感脂质体凝胶的制备  80
    1.3 结果与讨论  80-86
      1.3.1 PF127浓度对胶凝温度的影响  80-81
      1.3.2 PF68对胶凝温度的影响  81-82
      1.3.3 聚乙二醇及其他一些高分子材料对胶凝温度的影响  82-83
      1.3.4 Tris缓冲盐溶液对胶凝温度的影响  83-85
      1.3.5 脂质体对胶凝温度的影响  85-86
  2 体温敏感脂质体凝胶剂的制备及其性质  86-90
    2.1 仪器与试剂  86
    2.2 实验部分  86-87
      2.2.1 体温敏感脂质体凝胶剂的制备  86
      2.2.2 脂质体在凝胶中的形态  86
      2.2.3 凝胶胶凝对脂质体形态的影响  86-87
      2.2.4 凝胶胶凝对含药脂质体性质的影响  87
    2.3 结果与讨论  87-90
      2.3.1 脂质体在凝胶中的形态  87-88
      2.3.2 胶凝对脂质体性质的影响  88-89
      2.3.3 体温敏感脂质体凝胶的胶凝对脂质体形态的影响  89-90
  本章小结  90-91
  参考文献  91-94
第四章 体温敏感脂质体凝胶剂中药物的释放与扩散  94-117
  1 脂质体凝胶剂中药物的释放  94-108
    1.1 仪器与试剂  94
    1.2 实验部分  94-95
      1.2.1 脂质体凝胶剂的溶蚀动力学  94-95
      1.2.2 体温敏感脂质体凝胶剂中药物的释放  95
      1.2.3 体温敏感凝胶释放的脂质体形态观察  95
    1.3 结果与讨论  95-108
      1.3.1 释放面积对凝胶溶蚀与药物释放的影响  96-97
      1.3.2 体温敏感凝胶中释放的脂质体形态观察  97-98
      1.3.3 桨速对凝胶溶蚀与药物释放的影响  98-100
      1.3.4 桨的高度对凝胶溶蚀与药物释放的影响  100-101
      1.3.5 渗透压对凝胶溶蚀与药物释放的影响  101-104
      1.3.6 PF127浓度对凝胶溶蚀与药物释放的影响  104-105
      1.3.7 不同释放介质对凝胶溶蚀与药物释放的影响  105-107
      1.3.8 加热灭菌对凝胶溶蚀与药物释放的影响  107-108
  2 脂质体凝胶剂中药物的扩散  108-114
    2.1 仪器  108
    2.2 实验部分  108-110
      2.2.1 药物在体温敏感脂质体凝胶中的扩散实验  108-109
      2.2.2 药物在体温敏感凝胶中扩散形式的考察  109
      2.2.3 扩散系数的计算  109-110
      2.2.4 扩散机理分析  110
    2.3 结果与讨论  110-114
      2.3.1 脂质体膜组成对药物扩散的影响  110-111
      2.3.2 药物在凝胶中的扩散形式  111-112
      2.3.3 脂质体浓度对药物扩散的影响  112
      2.3.4 脂质体粒径对药物扩散的影响  112-113
      2.3.5 泊洛沙姆浓度对药物扩散的影响  113-114
  本章小结  114
  参考文献  114-117
第五章 体温敏感脂质体凝胶的体内药物动力学  117-138
  1 月桂酰吲达帕胺体内分析方法的建立  118-125
    1.1 试剂与动物  118
    1.2 实验部分  118-120
      1.2.1 色谱仪器及色谱条件  118-119
      1.2.2 标准和控制溶液的制备  119
      1.2.3 样品的制备  119
      1.2.4 标准曲线和线性范围  119
      1.2.5 精密度及日内、日间精密度  119
      1.2.6 检测限和定量限  119-120
      1.2.7 加样提取回收率  120
      1.2.8 稳定性  120
    1.3 结果  120-123
      1.3.1 方法专属性  120-121
      1.3.2 标准曲线的线性和线性范围及检测限和定量限  121
      1.3.3 精密度和日内及日间重复性  121-122
      1.3.4 加样回收率  122-123
      1.3.5 稳定性  123
    1.4 讨论  123-125
  2 药物体外模拟降解  125-130
    2.1 仪器、试剂及动物  125
    2.2 实验部分  125
      2.2.1 降解产物吲达帕胺的分析方法的确立  125
      2.2.2 月桂酰吲达帕胺在全血中的降解  125
    2.3 实验结果  125-128
      2.3.1 降解产物的分析条件的确立  125-126
      2.3.2 标准曲线的制备  126-127
      2.3.3 月桂酰吲达帕胺的降解  127-128
    2.4 讨论  128-130
  3 体温敏感脂质体凝胶剂体内药物动力学  130-135
    3.1 仪器、试剂与动物  130
    3.2 实验部分  130-131
    3.3 结果与讨论  131-135
      3.3.1 脂质体静注药物动力学  131-132
      3.3.2 脂质体及脂质体凝胶肌注药物动力学  132-134
      3.3.3 体温敏感脂质体凝胶在动物体内存在的状态  134-135
  本章小结  135-136
  参考文献  136-138
全文结论  138-140
致谢  140-141
作者简介  141

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