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MDM2蛋白与抑制剂相互作用的理论计算研究

作　者: 孟凡胜
导　师: 张庆刚
学　校: 山东师范大学
专　业: 原子与分子物理
关键词: 分子动力学结合自由能生物大分子抑制剂 MM-PBSA/GBSA
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

用量子力学的方法理解化学反应的动力学规律、研究分子的物理化学特性是原子分子物理研究的重要课题之一。在过去的二十年中,化学反应的量子动力学理论得到了极大发展,已经可以对四原子反应体系进行严格的全量子计算。然而,在化学反应和生物大分子等领域往往涉及更多个原子的反应,目前还不能对超过四原子的反应体系进行严格的量子动力学计算。尤其随着人们对实际应用兴趣的增强,对生物大分子的动力学研究越来越重视。但对蛋白质这样的生物大分子,由于所包含的原子个数太多,进行全量子力学计算是现有量子化学计算方法和计算能力所不能达到的。从上世纪九十年代以来,随着计算机技术、药物化学、分子生物学和计算化学的发展,蛋白质的理论模拟已经成为一个重要的研究领域,蛋白质理论模拟为生物大分子的实验以及药物分子设计都提供了强有力的支持。在过去的几十年里,分子动力学(MD)模拟已经成为研究蛋白质物理化学特性的一个重要工具。MD模拟通过给出生物大分子在原子水平上的相互作用,提供生物大分子的构象变化的详细信息。MD模拟已成为研究生物大分子的结构与功能的关系的重要研究手段。本文采用分子动力学取样,运用MM-PBSA/MM-GBSA两种方法计算了MDM2-IMZ复合物的绝对结合自由能。通过能量分解的方法考察了MDM2大分子主要残基与小分子抑制剂IMZ之间的相互作用能和识别。模拟得出的结合自由能是-32.41kcal/mol,与实验值接近。结合自由能的计算对于研究分子识别机制及动态作用是有重要意义的。这一研究结果在抑制剂和药物设计方面具有很好的指导作用。癌症是最难攻克的疾病之一,它被认为是基因疾病。P53是一种癌抑制蛋白,而MDM2是一种绑定在P53上致使其失去活性的一种癌蛋白,P53失去活性意味着癌症的发生。本文论述的重点是抑制剂IMZ(药物)与MDM2蛋白的相互作用,这种作用的目的是打断MDM2与P53的结合,使P53保持活性,这样就可以用来抑制癌症。论文不但给出了药物与蛋白相互作用的位点、作用的性质和强弱,而且用两种方法给出了结合自由能的值。从而揭示了影响和配体作用的重要残基,对药物的改进是有提示性的作用,为进一步设计高效的小分子抑制剂提供了信息,也为药物设计的工作者在分子结构的预测,药物的设计和筛选,药物的作用机理方面提供了有益的帮助。这些在实验上是不能够提供的。

全文目录

中文摘要  6-8
英文摘要  8-10
第一章综述  10-12
  1.1 绪论  10
  1.2 本文结构  10-12
第二章多粒子体系的量子化学理论  12-24
  2.1 量子化学采用的近似  12-16
  2.2 密度泛函理论  16-24
第三章基本原理  24-28
  3.1 研究生物大分子体系结合自由能的方法  24-25
    3.1.1 自由能微扰（PEP）方法  24
    3.1.2 热力学积分（PI）方法  24-25
    3.1.3 基于MM—PBSA 方法的自由能计算方法  25
  3.2 分子力学和分子动力学的基本原理  25-28
    3.2.1 分子力学的基本原理  25-26
    3.2.2 分子动力学的基本原理  26-28
第四章蛋白质的组成和结构  28-34
  4.1 蛋白质的组成与结构  28-32
  4.2 蛋白质的结构  32-34
第五章 MDM2 蛋白和抑制剂 IMZ 结合自由能的计算  34-42
  5.1 MDM2 蛋白和抑制剂 IMZ 复合物体系介绍  34-35
  5.2 基于MM—PBSA 方法的结合自由能计算  35-39
    5.2.1 计算过程  35-36
    5.2.2 结果分析及讨论  36-39
  5.3 小结  39-42
第六章结论  42-44
参考文献  44-48
攻读硕士学位期间完成的论文  48-50
致谢  50

MDM2蛋白与抑制剂相互作用的理论计算研究

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