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氟吡汀及其衍生物合成及工艺优化的研究

作　者: 郭玉莹
导　师: 孟庆伟
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物工程
关键词: 氟吡汀工艺优化分析方法学验证抗氧化活性 2，3-二氨基吡啶
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

氟吡汀是一种新型的中等强度的非阿片类中枢性镇痛药,不良反应小,无阿片类镇痛药的成瘾性,对呼吸和心血管系统无抑制作用,对多种疼痛均有效。近十年来发现氟吡汀还具有抗惊厥、解除肌肉痉挛、细胞保护作用、治疗缺乏多巴胺导致的运动障碍和僵硬、帕金森综合症、偏头痛、抗炎退热、脑部疾病等新的适应症,展示了良好的临床应用前景。但在我国氟吡汀尚未得到临床应用。氟吡汀是2,3,6-三氨基吡啶衍生物,其制备工艺研究国内尚未见文献报道。因此,氟吡汀的合成工艺研究非常具有现实意义。本论文选择2,6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料,在2、6位进行选择性氨化和对氟苄胺化得中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶(ANFP),ANFP经催化加氢还原,与氯甲酸乙酯在3位氨基上的选择性酰化反应,制得氟吡汀游离碱,最后与马来酸成盐制得氟吡汀马来酸盐,对其合成工艺进行优化,开发了乙醇代替二氧六环作为溶剂工艺,五步总收率81.2%,提纯后总收率72.9%,纯度99.5%。此外,设计并合成了七个氟吡汀的衍生物,并通过~1H NMR、MS对其结构进行确定,其中四个未见文献报道。采用DPPH自由基消除法对氟吡汀中间体ANFP及包括氟吡汀在内的三氨基吡啶衍生物进行抗氧化活性测试,发现三氨基吡啶衍生物均有活性,其中苯磺酰基和对甲苯磺酰基的活性最大,其次为乙氧基酰基与乙酰基、甲氧基酰基、苄氧基酰基、2-氯烟酰基,而ANFP则无活性。制备了氟吡汀马来酸盐对照品,开发了一个测定氟吡汀马来酸盐主体含量的HPLC方法,其检测条件:波长248 nm,在pH=3.65的甲醇-水(55-45)流动相体系中,氟吡汀的主峰保留时间在5.94 min。并进行了分析方法学的验证:浓度线性范围为0.01～0.90mg/ml,线性回归方程为Y=1488842X+89008,R~2=0.9999;精密度RSD为1.09%:准确度RSD为0.77%,平均回收率100.6%。探讨了一条新的奈韦拉平合成路线,发现2,3-二氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的酰化反应在实验条件范围内无选择性。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-10
1 文献综述  10-26
  1.1 氟吡汀概述  10-13
    1.1.1 氟吡汀的镇痛作用  10
    1.1.2 氟吡汀的新适应症  10-11
    1.1.3 氟吡汀的药代动力学  11
    1.1.4 氟吡汀的化学特性  11-12
    1.1.5 氟吡汀的生物活性与神经毒性的关系  12-13
  1.2 氟吡汀的合成研究  13-18
    1.2.1 氟吡汀的合成路线简述  13-15
    1.2.2 中间体ANFP的合成  15
    1.2.3 氟吡汀的合成方案  15-18
  1.3 抗氧化活性  18-21
    1.3.1 氟吡汀的抗氧化活性  19
    1.3.2 抗氧化活性测试  19-20
    1.3.3 抗氧化活性的评价与表征  20-21
  1.4 2,3-二氨基吡啶化合物的反应选择性  21-22
  1.5 奈韦拉平新合成路线的研究  22-26
    1.5.1 原有合成工艺路线简述  22-24
    1.5.2 奈韦拉平衍生物的新合成工艺  24-25
    1.5.3 新合成工艺的探讨  25-26
2 氟吡汀及其衍生物的合成  26-53
  2.1 氟吡汀马来酸盐的合成工艺  26-40
    2.1.1 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(Ⅱ)的合成  26-29
    2.1.2 2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶(Ⅲ)的合成  29-31
    2.1.3 2,3-二氨基-6-对氟苄胺基吡啶(Ⅳ)的合成  31-33
    2.1.4 2-氨基-3-酰基乙氧基氨基-6-对氟苄胺基吡啶(Ⅴ)的合成  33-35
    2.1.5 氟吡汀马来酸盐(Ⅵ)的合成  35-37
    2.1.6 氟吡汀马来酸盐(Ⅵ)的合成工艺改进  37-40
  2.2 2-氨基-3-酰基甲氧基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐(Ⅵ-2)的合成  40-42
  2.3 2-氨基-3-酰基苄氧基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐(Ⅵ-3)的合成  42-44
  2.4 2-氨基-3-酰基对硝基苄氧基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐(Ⅵ-4)合成  44-45
  2.5 2-氨基-3-苯磺酰基氨基-6-对氟苄胺基吡啶(Ⅵ-5)的合成  45-47
  2.6 2-氨基-3-对甲基苯磺酰基氨基-6-对氟苄胺基吡啶(Ⅵ-6)的合成  47-48
  2.7 2-氨基-3-乙酰氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐(Ⅵ-7)的合成  48-50
  2.8 2-氨基-3-(2-氯烟酰基)氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐(Ⅵ-8)的合成  50-51
  2.9 化合物核磁共振波谱分析探讨  51-53
3 氟吡汀马来酸盐主体含量分析方法的建立  53-61
  3.1 氟吡汀马来酸盐对照品的分析鉴定  53
  3.2 氟吡汀马来酸盐高效液相色谱分析方法的选择  53-56
    3.2.1 测定波长的选择  53-54
    3.2.2 流动相的选择  54-55
    3.2.3 色谱系统  55-56
  3.3 氟吡汀马来酸盐主体含量的分析方法学验证  56-61
    3.3.1 氟吡汀马来酸盐对照品的标准曲线  56-57
    3.3.2 精密度  57-58
    3.3.3 准确度  58-59
    3.3.4 系统适用性  59
    3.3.5 专属性  59-60
    3.3.6 稳定性  60-61
4 奈韦拉平衍生物新合成路线的研究  61-71
  4.1 2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅶ)的合成  61-64
  4.2 2,3-二氨基-4-甲基吡啶(Ⅷ)的合成  64-67
  4.3 2,3-二氨基-4-甲基吡啶(Ⅷ)的酰化反应  67-71
5 酰氨基吡啶衍生物的抗氧化活性研究  71-74
  5.1 DPPH法测试抗氧化活性机理  71
  5.2 抗氧化活性测试  71-72
    5.2.1 溶液的配制  71
    5.2.2 活性测试  71-72
  5.3 结果与讨论  72-74
6 实验  74-81
  6.1 实验仪器及药品  74-75
    6.1.1 实验仪器  74
    6.1.2 实验药品  74-75
  6.2 氟吡汀的合成实验  75-78
    6.2.1 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成  75-76
    6.2.2 2-氨基-3-硝基-6-(4-氟苄胺基)吡啶(ANFP)的合成  76
    6.2.3 2,3-二氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶的合成  76
    6.2.4 2-氨基-3-酰基乙氧基氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶的合成  76
    6.2.5 氟吡汀马来酸盐的改进合成  76-77
    6.2.6 2-氨基-3-酰基甲氧基氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶马来酸盐的合成  77
    6.2.7 2-氨基-3-酰基苄氧基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐的合成  77
    6.2.8 2-氨基-3-酰基对硝基苄氧基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐的合成  77
    6.2.9 2-氨基-3-苯磺酰基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐的合成  77
    6.2.10 2-氨基-3-对甲苯磺酰基氨基-6-对氟苄胺基吡啶马来酸盐的合成  77-78
    6.2.11 2-氨基-3-乙酰氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶马来酸盐的合成  78
    6.2.12 2-氨基-3-(2-氯烟酰基)氨基-6-(4-氟苄胺基)吡啶马来酸盐的合成  78
  6.3 氟吡汀马来酸盐主体含量的分析方法学验证  78-79
    6.3.1 色谱条件  78
    6.3.2 分析方法学验证  78-79
  6.4 奈维拉平衍生物新合成路线的研究  79-80
    6.4.1 2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成  79
    6.4.2 2,3-氨基-4-甲基吡啶的合成  79
    6.4.3 2,3-氨基-4-甲基吡啶的酰化反应  79-80
  6.5 酰氨基吡啶衍生物的抗氧化活性研究  80-81
结论  81-82
参考文献  82-84
附录A 红外谱图  84-85
附录B 质谱谱图  85-89
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  89-90
致谢  90-91

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