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抗艾滋病新药Fosamprenavir及抗乙肝新药AD酯的合成研究

作　者: 徐鹏
导　师: 杨琍苹
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 抗艾滋病合成研究新药非对映异构体阿德福韦腺嘌呤美国上市乙肝反应产率 NaBH4
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

本论文第一部分是抗AIDS新药Fosamprenavir的合成研究。Fosamprenavir为蛋白酶抑制剂amprenavir的前体药物，是一种具有高度水溶性的低活性磷酸酯，用药方便，有很好的发展前景。该品由英国GSK和美国Vertex公司共同开发，已于2003年10月在美国上市。我们以L—苯丙氨酸为原料，通过氧化、亲核加成、脱水关环、缩合等十八步反应（包括两个侧链的合成）完成了目标分子的全合成。我们对其中重要的反应环节和操作进行了改进：使用NaBH₄/I₂代替NaBH₄/H₂SO₄还原L—苯丙氨酸，使之操作简便更适合工业化；使用Swern氧化替代SO₃．Pyridine/DMSO氧化，使得苯丙氨醛的收率由70％上升至90％以上；用一步法改进了对硝基苯磺酰氯的制备，使反应步骤简短，产率由19％提高到31％；通过寻找合适溶剂重结晶分离出了非对映异构体并通过分析反应机理认为非对映异构体的生成是导致本反应产率较低的原因；尝试直接将BOC保护的苯丙胺醛与硫叶立德反应并利用空间位阻效应诱导生成所需的环氧化物，同时也对空间位阻对手性诱导的影响进行了研究；尝试研究了将HKR反应应用到上述制备所得中间体中，以期发现手性诱导作用对于HKR反应的影响。本论文第二部分是抗乙肝新药AD酯的合成研究。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（adefovir）的前药，口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。本品由Gilead Sciences公司研制开发，并已于2002年在美国上市。我们从腺嘌呤出发，经缩合、亲核取代、水解脱脂、酯化等六步反应完成了阿德福韦酯的全合成。我们对部分反应环节进行了分析和改进：腺嘌呤的取代反应主要发生在9-位上，有时也会有少量3-位取代产物的生成；对9-[2-（二乙氧基膦酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤的合成进行了改进，采用t-BuONa代替NaH，使得产率和反应安全性均有了很大的提高，产率由29％提高到39％；在制备阿德福韦酯的实验中，控制反应温度提高了反应产率，在减少了反应副产物的同时也使得产品提纯变得简便。对于两个中间体，均提出了适合工业化生产的合成方法。

抗艾滋病新药Fosamprenavir及抗乙肝新药AD酯的合成研究

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