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吡唑类COX-2选择性抑制剂的设计合成及抗炎活性研究

作　者: 张邦乐
导　师: 梅其炳
学　校: 第四军医大学
专　业: 药理学
关键词: 非甾体抗炎药环加氧酶-1 环加氧酶-2 环加氧酶-2选择性抑制剂吡唑类衍生物
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

研究背景非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类应用广泛的解热镇痛抗炎药物，通过抑制环加氧酶(COX)，阻断前列腺素的生物合成而起作用。经典的非甾体抗炎药可引起严重的胃肠道毒副反应，尤其在患风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎等需长期用药的患者中表现更为突出，因而限制了其临床应用。20世纪90年代初，Xie等研究发现，COX存在两种形式：COX-1和COX-2。COX-1为结构型酶，主要存在于正常组织中，参与调节细胞的正常生理功能，如保护胃肠粘膜、维持血小板和肾脏正常功能等；COX-2为诱导型酶，在炎症组织可被诱导表达，参与炎症反应。目前认为经典的环加氧酶抑制剂的毒副作用主要是非选择性地抑制两种同工酶，甚至优先抑制COX-1的结果。因此，开发COX-2选择性抑制剂，实现治疗作用与毒副作用的分离，成为近年来非甾体抗炎药物研究的热点。方法 (1)在上市药物Celecoxib母核结构基础上，保留结构中的苯磺酰胺部分，以β-二酮、三氟乙酸乙酯、4-肼基苯磺酰胺盐酸盐为原料，经Claisen缩合和环化反应合成5-芳基取代、5-非芳基取代和4,5-环合三个第四军医大学硕士学位论文系列含磺酞氨基的毗哇类化合物。对化合物熔点、纯度进行了测定，具体结构经IR、Uv、’HNMR、”cNMR和Ms等进一步确证。并对重要中间体B一二酮、4一脐基苯磺酞胺盐酸盐和上市药物Celeeoxib的合成工艺进行了改进。(2)采用二甲苯诱导小鼠耳廓肿胀炎症模型，以肿胀度和抑制率为抗炎活性指标，测定小鼠灌胃给予不同剂量(100、200、400m妙g)毗哇类化合物的抗炎活性。观察400rn眺g剂量组小鼠胃粘膜的损伤情况，计算损伤指数，用来评价胃肠道毒副作用。结果共设计合成三系列14种含磺酞氨基的毗哇类化合物，其中13个为新化合物，5一非芳基取代和4，5一环合两个系列结构未见文献报道。波谱鉴定结果表明，所合成化合物纯度高，具体结构与目标物结构相符。而且，经过对重要中间体合成工艺的改进，建立了较为系统的合成毗哇类COX一2选择性抑制剂的方法，所得产品外观、纯度和反应收率均较文献大为提高。抗炎活性测定结果显示，毗哇类三个系列14种化合物均可不同程度抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，并呈明显的剂量依赖关系。灌胃给予400rng/kg受试药物，与生理盐水组相比，除化合物PC412(尸<0.05)外，其他化合物对小鼠耳廓肿胀均具有显著性抑制作用(尸<0.01)，其中Pe4o6、Pe4os、PC4og、PC4zo和PC4zl抗炎活性优于上市药物Pc401(C elecoxib);所有化合物的胃粘膜损伤程度均小于乙酞水杨酸( Asp)组，其中PC4OI、PC403、Pe405、pe4o7、pC4os、pC409、PC410和PC412的胃粘膜损伤与生理盐水组相比无统计学差异;综合分析受试药物的抗炎活性和胃粘膜损伤情况，发现三个系列化合物中抗炎活性高的化合物引起的胃粘膜损伤程度相应较低。结论在Celee。劝b母核结构基础上，合成了5一芳基取代、5一非芳基取第四军医大学硕士学位论文代和4，5一环合三系列14种含磺酞氨基的毗哇类化合物。抗炎活性初筛显示，三个系列化合物均有较好的抗炎活性，其中pC4o6、PC408、pC4og、PC4 10和PC411抗炎模型中活性优于Celeeoxib，而且PC401、PC403、Pe4os、Pe4o7、Pe4os、Pe4og、PC4lo和Pe4lz在大剂量(4oomg/kg)给药时未观察到胃粘膜损伤，表明含磺酞氨基的毗哇类化合物是COX一2选择性抑制剂设计合成的优良先导。活性测定结果也表明，5一芳基取代并非毗哇类化合物产生COX一2选择性抑制，发挥抗炎作用的必需结构，提示5位非芳基取代和4，5一环合结构也是研究该类化合物构效关系，寻求高效低毒非路体抗炎药物的一个方向。

全文目录

摘要  5-12
  中文摘要  5-8
  英文摘要  8-12
缩略词表  12-13
文献回顾  13-30
  一非甾体抗炎药(NSAIDs)的开发历程  13-15
  二环加氧酶研究简况  15-23
  三环加氧酶-2选择性抑制剂研究现状  23-29
  四展望  29-30
前言  30-32
实验部分  32-53
  第一部分吡唑类COX-2选择性抑制剂的设计合成  32-48
  第二部分吡唑类COX-2选择性抑制剂抗炎活性的测定  48-53
小结  53-54
参考文献  54-60
发表论文  60-61
附图  61-76
致谢  76

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