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催眠镇静药佐匹克隆拆分工艺研究

作　者: 阳来军
导　师: 胡艾希
学　校: 湖南大学
专　业: 应用化学
关键词: 佐匹克隆拆分分步结晶手性药物非对映异构体手性HPLC
分类号: TQ460
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

拆分是获得光学活性化学物质的重要手段。手性药物分子由于其作用对象即受体(如离子通道、酶和载体等)具有不对称性，因而药物的两个对映体分子对作用对象通常产生不同的作用效果。目前，大多数药物以外消旋体给药为主，而以光学纯的对映体给药是大多数手性药物的发展趋势。佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物，具有镇静、催眠和肌肉松弛作用，由法国Rhone-poulenc Rorer公司于1987年开发以外消旋体上市。佐匹克隆以外消旋体服用时可产生副作用如口苦、次晨乏力、思睡、头痛等，以光学纯的(+)-佐匹克隆给药可在发挥催眠作用的同时避免以外消旋体服用时可能产生的副作用。本文通过将佐匹克隆外消旋体与光学纯的有机酸拆分剂形成非对映异构体盐对其进行拆分。拆分途径的确定和拆分剂的合成：结合课题需要以及现有拆分技术的发展现状，综合现有“三点作用力原则”和“结构相似”经验规则等拆分指导理论，选择常用的碱类化合物拆分剂酒石酸、苹果酸和谷氨酸衍生物用作佐匹克隆的拆分剂，通过最为常用的形成和分离非对映异构体法对佐匹克隆进行了拆分。合成了拆分剂N-(+)-对甲苯磺酰谷氨酸和N-(—)-苯甲酰谷氨酸，对合成条件进行了改进。 (+)-佐匹克隆的制备：通过选择实验以D-(+)-O，O′-二苯甲酰酒石酸、N-(+)-对甲苯磺酰谷氨酸和N-(—)-苯甲酰谷氨酸作为佐匹克隆拆分剂进行拆分剂选择。结果为三者都可拆分得(+)-佐匹克隆，选择其中拆分效率较好的D-(+)-O，O′，-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂拆分佐匹克隆。对影响拆分的因素如溶剂、底物与拆分剂投料比、反应物溶解方式、底物浓度、结晶时间和结晶温度等进行了考察，最佳结果为：乙腈为溶剂；D-(+)-O，O′-二苯甲酰酒石酸与佐匹克隆摩尔投料比为1.0：1.0；佐匹克隆14mg／ml；反应物溶解方式为将佐匹克隆和D-(+)-O，O′-二苯甲酰酒石酸于二氯甲烷中反应，反应完毕后减压蒸出二氯甲烷，然后加入乙腈结晶；结晶温度5℃；结晶时间24h进行拆分。结合后处理程序，操作如下：将D-(+)-O，O′-二苯甲酰酒石酸(32.22g，O.09mol)的二氯甲烷(300ml)溶液加热回流后，往其中滴加佐匹克隆(34.97g，0.09mol)的二氯甲烷(300ml)溶液，澄清后，蒸出大部分二氯甲烷后用乙腈(2500ml)于5℃结晶24h。所得盐用二氯甲烷(270ml)回流溶解，加入乙腈(300ml)于5℃结晶1h，所得盐按上述方法用二氯甲烷和乙腈重结晶一次。过滤、洗涤、干燥得产品精品结晶。取之置于250ml水与250ml二氯甲烷的混合液中，用2mol／L的NaOH溶液碱化至 pH值为 11，分出有机后，水层用二氯甲烷革取c00m卜3X 合并有机相，以无水＊币。干燥过夜，减压蒸出二氯甲烷，用乙脂重结晶o100m1）得无色晶体（＋）一佐匹克隆（12249，总收率 70％），mP202－204℃，【a］D＋ 13be3“（c一020，丙酮）。（一卜佐匹克隆的制备：选择L十一肝苹果酸作为拆分剂拆分佐匹克隆。对影响拆分的因素溶剂和底物浓度通过均匀实验进行了优化，同时对其他影响因素如底物与拆分剂投料比、反应物溶解方式、结晶时间和结晶温度等进行了考察。最佳结果为：乙醇／丙酮一 5。85，则为溶剂；L＜一卜苹果酸与佐匹克隆摩尔投料比为10二0；佐匹克隆20mg／ml；反应物溶解方式为加热处理；结晶温度l℃；结晶时间sd进行拆分。结合后处理程序，操作如下：将佐匹克隆（100，2．6mmo加D入至L－（一）一苹果酸（0．3 sg，2．6mmol）的乙醇／丙酮O0ml，15：85，v／v）混合溶液中，水浴加热回流，溶液澄清后，继续回流1．5－Zh。冷却至室温，然后于IC下静置结晶8天。过滤十燥得粗品。按下述方法重结晶一次：将所得晶体加入乙醇／丙酮（15m，15：85，v；’v大合溶剂中，水浴加热回流，溶液澄清后，继续回流1．5．Zh。冷却至室温，然后于l℃下静置结晶2天，过滤、洗涤、干燥得产品结晶。取之置于 50ml水与 ZSml h氯甲烷的混合液中，用 Zmol／L的 NaOH溶液碱化至pH值为10，分出有机层，水层用H氯甲烷革取15m卜3X 合并有机相，以无水NZm。干燥过夜，减压蒸出二氯甲烷，加入乙酸乙酯重结晶（约5ml）得无色晶体（一卜佐匹克隆O，收率72％卜mP202《04℃，k叫D—13be3”（C＝0．20，丙酮）。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
第一章前言  10-20
  1.1 催眠镇静药外消旋体佐匹克隆  10-12
  1.2 外消旋的佐匹克隆与光学纯的佐匹克隆  12-15
  1.3 拆分外消旋体佐匹克隆的方法  15-20
    1.3.1 晶体机械分离法  15-16
    1.3.2 非对映异构体结晶法  16
    1.3.3 液相色谱法  16-18
    1.3.4 酶作用法  18-19
    1.3.5 毛细管电泳法  19-20
第二章实验部分  20-29
  2.1 主要原料与试剂  20
  2.2 实验设备与仪器  20-21
  2.3 实验装置  21
  2.4 佐匹克隆拆分剂的合成  21-23
    2.4.1 N-(+)-对甲苯磺酰谷氨酸  21-22
    2.4.2 N-(-)-苯甲酰谷氨酸  22-23
  2.5 (+)-佐匹克隆的制备  23-26
    2.5.1 N-(+)-对甲苯磺酰谷氨酸拆分法  23-24
    2.5.2 N-(-)-苯甲酰谷氨酸拆分法  24-25
    2.5.3 D-(+)-O，O′-二苯甲酰酒石酸拆分法  25-26
  2.6 (-)-佐匹克隆的制备  26-27
    2.6.1 普通法  26
    2.6.2 超声波法  26-27
  2.7 光学纯非对映异构体盐的制备  27-29
    2.7.1 光学纯(+)-佐匹克隆.N-(+)-对甲苯磺酰谷氨酸  27
    2.7.2 光学纯(+)-佐匹克隆.N-(-)-苯甲酰谷氨酸  27-28
    2.7.3 光学纯(+)-佐匹克隆.D-(+)-O，O′-二苯甲酰酒石酸  28
    2.7.4 光学纯(-)-佐匹克隆.L-(-)-苹果酸  28-29
第三章结果分析  29-35
  3.1 纯度分析  29-32
    3.1.1 旋光度  29
    3.1.2 光学纯度  29
    3.1.3 拆分效率  29-30
    3.1.4 手性高效液相色谱(HPLC)  30-32
  3.2 结构分析  32-35
    3.2.1 氢核磁共振谱(~1HNMR)  32-33
    3.2.2 碳核磁共振谱(~(13)CNMR)  33-34
    3.2.3 质谱  34
    3.2.4 红外光谱  34-35
第四章结果与讨论  35-55
  4.1 佐匹克隆拆分剂的合成  37-39
    4.1.1 N-(+)-对甲苯磺酰谷氨酸  37-38
    4.1.2 N-(-)-苯甲酰谷氨酸  38-39
  4.2 (+)-佐匹克隆的制备  39-46
    4.2.1 拆分剂的选择  39-43
    4.2.2 溶剂的影响  43
    4.2.3 投料比的影响  43-44
    4.2.4 反应物溶解方式的影响  44
    4.2.5 佐匹克隆浓度、结晶温度和结晶时间的影响  44-45
    4.2.6 非对映异构体复盐后处理时操作条件的确定  45-46
    4.2.7 小结  46
  4.3 (-)-佐匹克隆的制备  46-55
    4.3.1 溶剂和佐匹克隆浓度的影响  47-49
    4.3.2 反应物溶解方式和投料比的影响  49-51
    4.3.3 结晶温度的影响  51-52
    4.3.4 结晶时间的影响  52-53
    4.3.5 非对映异构体复盐后处理时操作条件的确定  53-54
    4.3.6 小结  54-55
结论  55-57
致谢  57-58
参考文献  58-62
附图  62-65

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