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恩诺沙星的抗菌效应及其在三疣梭子蟹体内的代谢动力学研究

作　者: 余开
导　师: 金珊
学　校: 宁波大学
专　业: 水产养殖
关键词: 恩诺沙星三疣梭子蟹抗菌后效应药物代谢动力学
分类号: S945
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

三疣梭子蟹（portunus trituberculatus）弧菌病是近几年三疣梭子蟹养殖中发病率高、流行范围甚广、危害最为严重的疾病之一。目前,对该病的控制仍是以药物防治为主要手段,因此,急需筛选出高效、低毒、低残留、适合三疣梭子蟹的化学药物。恩诺沙星（ENR）为第三代喹诺酮类药物,具有毒性低,抗菌谱广,细菌耐药突变率低等特点,已被广泛应用于畜禽和水产动物细菌性疾病的防治,是目前我国水产养殖业批准使用的少数抗菌药物之一。本论文结合当前养殖生产的实际情况研究了恩诺沙星对4种三疣梭子蟹致病弧菌的抗菌效应及其在正常和溶藻弧菌感染三疣梭子蟹体内的药物代谢,以期为恩诺沙星在水产动物疾病防治中提供更加科学的用药依据。主要研究结果如下:采用二倍稀释法测定了恩诺沙星对溶藻弧菌（Vibrio alginolyticus）、最小弧菌（Vibrio mimicus）、哈维弧菌（Vibrio harveyi）和创伤弧菌（Vibrio vulnificus）四种常见水产致病菌的最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）,并在此基础上,研究了恩诺沙星不同药物浓度（0MIC、1MIC、2MIC、4MIC）对四种菌的杀菌动力学和抗菌后效应（PAE）。结果表明:恩诺沙星对溶藻弧菌、最小弧菌、哈维弧菌和创伤弧菌的MIC分别为0.8 mg/L、0.2 mg/L、0.4 mg/L和0.2 mg/L。各浓度恩诺沙星均产生了不同程度的抗菌后效应,恩诺沙星对溶藻弧菌、最小弧菌、哈维弧菌和创伤弧菌在1 MIC、2 MIC和4 MIC浓度时的PAE分别为0.25 h、0 h、0.07 h、0.64 h;0.37 h、0.08 h、0.86 h、1.76 h;0.83 h、0.19 h、1.09 h、1.85h。应用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）研究了正常和溶藻弧菌感染三疣梭子蟹经口灌10 mg/kg剂量的恩诺沙星后体内的药代动力学规律,并用3P97软件对各组织中的药时数据进行房室模型拟合。结果显示:恩诺沙星在正常和溶藻弧菌感染三疣梭子蟹血淋巴、肌肉和肝胰腺中的代谢过程均符合一级吸收二室开放模型,而其代谢物环丙沙星不能用房室模型来描述。口灌给药后,正常三疣梭子蟹肝胰腺、肌肉和血淋巴等组织中的恩诺沙星浓度迅速上升,给药1 h左右均即达峰,C_max分别为11.235μg/g、0.850μg/g和0.858μg/g,V_d/F为7.954 L﹒kg ^-1、10.367 L﹒kg ^-1和0.345 L﹒kg ^-1。t_1/2β分别为283.361 h、47.869 h和17.681 h,AUC分别为245.618μg﹒g ^-1﹒h ^-1、24.753μg﹒g ^-1﹒h ^-1和20.111μg﹒g ^-1﹒h ^-1。恩诺沙星在感染三疣梭子蟹体内吸收迅速,分布广泛,组织穿透力极强。3种组织中的主要药代动力学参数为:C_max为0.710μg/g、1.009μg/g和3.474μg/g,V_d为111.231 L﹒kg ^-1、7.514 L﹒kg ^-1和2.813 L﹒kg ^-1,t_β1/2为102.124 h、57.661 h和66.390 h,AUC为μg﹒g ^-1﹒h ^-1、39.632μg﹒g ^-1﹒h ^-1和146.727μg﹒g ^-1﹒h ^-1。与正常组相比,感染三疣梭子蟹对药物的吸收和消除速度均加快、最高血药浓度和吸收程度明显降低,血淋巴表观分布容积和肌肉药时曲线面积明显增加,血淋巴和肌肉均出现多峰现象,且第二峰比第一峰高。说明溶藻弧菌感染导致三疣梭子蟹组织松散、细胞膜通透性增加、肝胰腺组织损伤等生理变化。恩诺沙星的代谢物环丙沙星在正常和感染三疣梭子蟹3种组织中均能检测到,但含量较低。按照农业部《动物性食品中兽药最高残留限量》规定恩诺沙星的最高残留限量（MRL）为50μg/kg,建议感染三疣梭子蟹口灌恩诺沙星的休药期不低于450度日,即水温为25℃时,休药期应≥18 d。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-12
引言  12-14
1 综述  14-26
  1.1 恩诺沙星简介  14-15
  1.2 恩诺沙星的抗菌作用  15-16
  1.3 恩诺沙星对水生动物病原菌的药效学  16-18
    1.3.1 恩诺沙星对水生动物病原菌的抗菌作用  16-17
    1.3.2 恩诺沙星的抗菌后效应  17-18
  1.4 恩诺沙星在水生动物体内的药物动力学研究进展  18-23
  1.5 影响水产动物药代动力学的因素  23-26
    1.5.1 水产动物的生理因素  23-24
    1.5.2 人为因素  24-25
    1.5.3 环境因素  25-26
2 恩诺沙星对四种水产致病菌的杀菌动力学及抗菌后效应  26-36
  2.1 材料  26-27
    2.1.1 药品与试剂  26
    2.1.2 试验仪器  26-27
    2.1.3 试验菌种  27
  2.2 试验方法  27-28
    2.2.1 菌种培养及对数生长期菌悬液制作  27
    2.2.2 药液配置  27
      2.2.2.1 体外抑菌试验用药液配制  27
      2.2.2.2 测定杀菌动力学和抗菌后效应的药液配制  27
    2.2.3 恩诺沙星最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）的测定  27
    2.2.4 恩诺沙星对四种水产致病菌的杀菌动力学研究  27-28
    2.2.5 恩诺沙星对四种水产致病菌的抗菌后效应（PAE）  28
      2.2.5.1 PAE 的诱导  28
      2.2.5.2 恩诺沙星的去除和重建  28
      2.2.5.3 细菌生长动力学曲线的建立  28
      2.2.5.4 数据处理  28
  2.3 结果  28-34
    2.3.1 恩诺沙星对4 种水产致病菌的最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）  28-29
    2.3.2 4 种水产致病菌的杀菌曲线  29
    2.3.3 恩诺沙星对4 种水产致病菌的抗菌后效应（PAE）  29-34
  2.4 讨论  34-36
    2.4.1 恩诺沙星的抗菌活性  34-35
    2.4.2 体外PAE  35-36
3 恩诺沙星在正常和溶藻弧菌感染三疣梭子蟹体内的代谢动力学  36-54
  3.1 材料  36-37
    3.1.1 实验动物  36
    3.1.2 实验菌株  36-37
    3.1.3 药品及试剂  37
    3.1.4 仪器  37
  3.2 试验方法  37-39
    3.2.1 试剂的配制  37
      3.2.1.1 氢氧化钠溶液5.0 mol/L  37
      3.2.1.2 氢氧化钠溶液0.03mol/L  37
      3.2.1.3 磷酸/三乙胺溶液0.05 mol/L  37
    3.2.2 三疣梭子蟹溶藻弧菌的人工感染  37-38
    3.2.3 动物分组、给药与采样  38
    3.2.4 样品的处理参考文献(吴光红，2007)并加以改进  38-39
      3.2.4.1 肝胰腺样品处理  38
      3.2.4.2 肌肉样品处理  38
      3.2.4.3 血淋巴样品处理  38-39
    3.2.5 色谱条件的确定  39
    3.2.6 标准曲线的制备及线性  39
    3.2.7 回收率和变异  39
    3.2.8 精密度  39
    3.2.9 数据处理  39
  3.3 结果与分析  39-50
    3.3.1 恩诺沙星、环丙沙星的色谱行为  39-42
    3.3.2 标准曲线及线性范围  42-43
    3.3.3 回收率与精密度  43-45
    3.3.4 恩诺沙星在正常三疣梭子蟹体内的代谢动力学特征  45
    3.3.5 恩诺沙星在溶藻弧菌感染三疣梭子蟹体内的代谢动力学特征  45-49
    3.3.6 环丙沙星在正常三疣梭子蟹体内的代谢特点  49
    3.3.7 环丙沙星在溶藻弧菌感染三疣梭子蟹体内的代谢特点  49-50
  3.4 讨论  50-54
    3.4.1 恩诺沙星在正常三疣梭子蟹体内的药动学特征  50-51
    3.4.2 环丙沙星的代谢特点  51
    3.4.3 溶藻弧菌感染对恩诺沙星在三疣梭子蟹体内代谢的影响  51-52
    3.4.4 恩诺沙星抗菌性和休药期的探讨  52-54
4 全文结论  54-55
参考文献  55-62
在学研究成果  62-63
致谢  63

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