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细辛脑亚微乳及其鼻腔喷雾系统的研究

作　者: 陈伟
导　师: 刘玉玲
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药剂学
关键词: α-细辛脑亚微乳鼻腔喷雾鼻粘膜毒性 LC-MS/MS 药代动力学
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

α-细辛脑药理活性强，临床上用于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(慢阻肺，COPD)急性发作的治疗。由于亲脂性强，亲水性差，市售口服制剂生物利用度仅2-5％，而小针注射液不仅临床应用依从性差，同时因处方中含高浓度的乙醇和吐温-80作增溶剂，存在安全隐患。此外，本品吸收入血后60％以上的药物快速分布至肝脏，长期应用有引起肝毒性的危险。目的：通过新型乳剂载体技术，将α-细辛脑制成水包油(O／W)亚微乳，提高药物溶解度和载药量，克服非极性药物因溶解度低而不利于制成液体制剂的缺陷，在此基础上制备安全、稳定、有效和方便的鼻腔喷雾剂，以改善药物吸收和分布特征，提高用药顺应性和生物有效性，降低毒副作用及不良反应。方法：①处方前研究采用“在体蟾蜍上腭粘膜法”，以去氧胆酸钠为阳性对照，生理盐水为阴性对照，考察α-细辛脑对纤毛持续摆动时间的影响；紫外分光光法考察药物在水及植物油中的溶解度。②含药亚微乳剂的研制将药物溶于油相，高剪切乳化分散制备初乳，高压均质法制备亚微乳。以乳剂粒径、离心分层、zeta电势等为优化指标，单因素考察乳化剂、稳定剂、pH值、初乳制备条件及高压均质参数对乳剂稳定性的影响；采用离体家兔鼻粘膜分配试验，评价乳剂与粘膜亲和性；正交设计优化亚微乳处方及制备工艺。③质量及安全性研究通过系统的质量控制、稳定性及刺激性考察，评价亚微乳质量可控性、贮存稳定性及鼻腔给药安全性。④药代动力学研究建立HPLC-MS／MS测定方法，进行系统方法学考察。比较亚微乳鼻腔给药与市售小针剂注射给药的药时曲线及组织分布特征。结果：①与生理盐水比较，药物对纤毛持续摆动时间无明显影响；α-细辛脑在水中溶解度为0.152mg／ml，大豆油中大于150mg／ml，中链油中大于200mg／ml。②通过单因素筛选，确定以卵磷脂／F68(1：2)为乳化剂，优选用量2.5-3.5％；以油酸为稳定剂，优选用量为0.2％-2％；乳剂pH控制在6.0以上，灭菌前后粒径无明显变化，pH越高，粒径稳定性越好。采用高剪切乳化分散机比组织捣碎机更有利于初乳的粒径控制。高压均质次数对乳剂粒径影响显著，均质次数越多，粒径越小，但均质6次以上，粒径不再有明显变化。离体家兔鼻粘膜分配试验表明，乳化剂用量越高，粘膜亲和性越强，乳剂粒径越小，药物分配到鼻粘膜的速率越快。正交试验优化结果表明，均质压力对

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