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CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响

作　者: 严非
导　师: 熊玉卿
学　校: 南昌大学
专　业: 药理学
关键词: 兰索拉唑药代动力学遗传多态性 CYP2C19 LC-MS RFLP-PCR
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

背景：兰索拉唑(Lansoprazole,LPZ)是第一代安全、高效的质子泵抑制剂。临床上已广泛用于消化系统疾病的治疗。目前有研究报道,兰索拉唑的临床疗效存在显著个体差异,对此现象已有学者围绕CYP2C19基因多态性与兰索拉唑原型药物血药浓度之间做了相应研究。但兰索拉唑在体内主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢,并分别生成5-羟基兰索拉唑及兰索拉唑砜,多代谢途径可能产生多途径影响。因此本课题拟探讨CYP2C19基因多态性对兰索拉唑药代动力学以及5-羟基代谢通路的影响,以期更科学、全面的解释兰索拉畔临床疗效个体差异的原由。目的：本课题通过探讨CYP2C19基因多态性对兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响，以期更科学、全面的阐述兰索拉唑血药浓度个体差异性的原由,并对多态性、多代谢途径的药物研究提供新的研究思路。方法：1.建立血浆样本中兰索拉唑以及5-羟基兰索拉唑的LC-MS测定方法,并按生物样本的分析要求对兰索拉唑进行全面的方法学考察。2.以12名健康受试者为对象,采集3ml上肢静脉血,用RFLP-PCR方法对受试者进行全血CYP2C19基因分型,以区别突变型(含突变纯合子和突变杂合子)与野生型纯合子(CYP2C19*1/*1)受试者。3.12名健康受试者分别给予30mg兰索拉唑后,并分别于给药前0.0h、给药后0.17、0.33、0.67、0.83、1、1.17、1.67、2.17、2.67、3.67、5.67、8.67、12.67h采集系列静脉血样3mL,用所建立的LC-MS方法测定每个时间点的兰索拉唑血药浓度以及5-羟基兰索拉唑数据。4.根据所测得的数据,运用DAS2.1软件求算兰索拉唑的主要药代动力学参数以及AUCLPZ/AUC5-OH LPZ比值(此参数用以评价5-羟基代谢的标准),并比较CYP2C19基因突变组(含突变纯合子和突变杂合子)和野生组之间的兰索拉唑主要药代动力学参数以及AUCLPZ/AUC5-OH LPZ比值的差异。结果：1.本课题建立了血浆中兰索拉唑以及5-羟基兰索拉唑的LC-MS测定方法,此方法具有较高的灵敏度和专属性,方法学符合生物样本的分析要求。2.利用RFLP-PCR方法对12名健康受试者CYP2C19位点的基因分型,结果显示其中8名为CYP2C19基因突变者(含突变纯合子和突变杂合子),4名为CYP2C19野生型纯合子占全部健康受试者的33.3%。3.统计结果表明,受试者在给予30mg兰索拉唑后,其主要药代动力学参数如Cmax、AUC0-1、AUC0-∞基因突变组均显著高于基因野生组(P<0.05),而CLz则明显低于野生组。突变型个体Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、CLz分别相当于野生型个体的1.551、2.381、2.572、0.428倍。而在基因突变组与基因野生型组之间AUCLPZ/AUC5-OH LPZ比值参数存在极显著差异(P<0.01),突变型个体(AUCLPZ/AUC5-OH LPZ)0-1、(AUCLPZ/AUC5-OH LPZ)0-∞分别相当于野生型个体的3.602、4.083倍。结论：CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学过程有着显著影响(P<0.05),而对兰索拉唑5-羟基代谢通路有着极显著影响(P<0.01)。研究结果提示CYP2C19基因多态性是导致兰索拉唑体内血药浓度个体差异性的重要因素,且与兰索拉唑5-羟基代谢通路之间存在着更好的相关性。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
缩略词表  10-11
第1章引言  11-13
第2章材料与方法  13-20
  2.1 材料  13-14
    2.1.1 受试对象  13
    2.1.2 主要试剂和耗材  13
    2.1.3 主要药物  13-14
    2.1.4 主要仪器和设备  14
  2.2 方法  14-17
    2.2.1 LC-MS测定方法的建立  14-15
    2.2.2 CYP2C19突变基因位点分型  15-17
  2.3 人体药代动力学试验  17-19
    2.3.1 受试者筛选  17-18
    2.3.2 受试者入组  18
    2.3.3 受试者给药与样本采集  18-19
  2.4 数据处理与统计分析  19-20
第3章结果  20-32
  3.1 人血浆中兰索拉唑及5-羟基兰索拉唑的LC-MS测定方法的评价  20-23
    3.1.1 色谱行为  20-21
    3.1.2 标准曲线  21-22
    3.1.3 精密度与准确度  22-23
    3.1.4 提取回收率  23
  3.2 受试者的分型结果及一般情况  23-26
    3.2.1 CYP2C19~*2与CYP2C19~*3基因分型结果  23-25
    3.2.2 受试者一般情况  25-26
  3.3 人体药代动力学研究结果  26-32
    3.3.1 数据测定  26-29
    3.3.2 药-时曲线  29
    3.3.3 受试者的主要药代动力学参数  29-30
    3.3.4 突变型与野生型的主要药代动力学参数差异分析  30-32
第4章讨论  32-35
第5章结论与展望  35-37
  5.1 结论  35
  5.2 展望  35-37
致谢  37-38
参考文献  38-41
攻读学位期间的研究成果  41-42
综述  42-54
  参考文献  50-54

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