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中草药来源的新型蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)小分子抑制剂的发现
作 者: 张薇
导 师: 李佳
学 校: 中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
专 业: 生物技术与医药
关键词: PTP1B 糖尿病 肥胖症 抑制剂 高通量筛选 熊果酸 衍生物 竞争型 胰岛素受体磷酸化 葡萄糖吸收
分类号: R284
类 型: 硕士论文
年 份: 2006年
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内容摘要
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase, PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases, PTPs)家族中的一个经典的非受体型酪氨酸磷酸酶,在胰岛素信号通路中起着重要的负调控作用,是目前公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗靶点。寻找PTP1B的高活性抑制剂对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。我们建立了PTP1B的高通量筛选模型,对国家化合物库进行高通量筛选,发现了一系列PTP1B抑制剂。而熊果酸作为高通量筛选得到Hits之一,是一种来自传统中草药山茱萸果实中的天然产物。通过以熊果酸为母核进行结构改造,并总结构效关系,得到了一个活性比熊果酸提高近十倍的衍生物UA0713。通过研究UA0713对PTP1B的抑制剂类型,发现UA0173是一种竞争型的PTP1B抑制剂,其Ki值为283 nM。并检测了熊果酸及其衍生物UA0713在其它糖尿病相关PTPs上的选择性,发现这两个化合物能选择性的抑制非受体型的PTPs,包括T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(T-cell protein tyrosine phosphatase , TCPTP)和含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SH-2 domain containing tyrosine phosphase,SHP2),而对受体型的PTPs并没有明显抑制活性,包括白细胞共同抗原相关磷酸酶(leukocyte antigen related tyrosine phosphatase, LAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phasphataseα, PTPα)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosinephasphataseε, PTPε)。另外,在高表达人胰岛素受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO/hIR)和大鼠L6骨骼肌细胞(L6 myotube)上,对UA0713的生物活性进行了细胞水平的评价。发现UA0713能提高CHO/hIR细胞中的胰岛素受体磷酸化水平,和大鼠L6骨骼
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全文目录
摘要 4-7 第一章 前言 7-18 1.1 引言 7-8 1.2 PTP 家族 8-9 1.3 PTP1B 在胰岛素信号通路中的调控作用 9-11 1.4 PTP1B 与糖尿病和肥胖相关的遗传学证据 11-12 1.5 以PTP1B 作为治疗靶点的相关化合物的研究进展 12-15 1.6 高通量筛选 15-17 1.7 总结 17-18 第二章 PTP1B 的表达纯化和酶学性质确定 18-27 2.1 材料 18-19 2.2 方法 19-22 2.3 结果 22-25 2.4 讨论 25-27 第三章 PTP1B 抑制剂的高通量筛选 27-34 3.1 材料和方法 27-30 3.2 结果 30-32 3.3 讨论 32-34 第四章 构效关系总结和抑制剂性质及选择性研究 34-41 4.1 材料和方法 34-35 4.2 结果 35-39 4.3 讨论 39-41 第五章 细胞水平评价化合物的生物活性 41-48 5.1 材料和方法 41-43 5.2 结果 43-45 5.3 讨论 45-48 参考文献 48-52 在学期间发表文章和专利 52-53 致谢 53
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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学
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