学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

降血脂药阿托伐他汀钙的合成

作　者: 刘勇
导　师: 时惠麟；单晓燕
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药物化学
关键词: 降血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀钙全合成有机硼异构体
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
下　载: 1518次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

阿托伐他汀钙是新一代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降血脂药)。阿托伐他汀钙既能降低胆固醇,又能降低甘油三酯,其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服10mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%;20～40mg/d可使甘油三酯下降30%,并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。本论文主要进行了阿托伐他汀钙的合成工艺研究,合成阿托伐他汀钙主要有线性和会聚两种策略,会聚的合成策略较为实用。分别对4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(主环)和(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(侧链)的合成进行了综述,认为从丙二酸合成母环和L-苹果酸合成侧链较为方便。讨论了具体的各步反应机理利反应条件的优化。分别合成山土环和侧链,再将它们进行Paal-Knorr’s缩合得到缩合物固体,在脱保护基后得到阿托伐他汀钠,再用醋酸钙成钙盐。文献总收率为7.56%(以主环计),实验室收率为9.35%。在主环的合成中,合成了噻唑催化剂用于Stetter反应,并对此反应进行了优化,降低了催化剂的用量。主环收率16.4%,与文献报道16.8%相当。土环合成中有一中间体4-异丁酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁炕-4,6-二酮(ATS-2)不稳定,对收率和质量都有很人的影响,改进工艺将ATS-2碱水解得到固体4-甲基-3-羰基丁酸钠。在侧链的合成中用自制的硼烷还原L-苹果酸二甲酯得到(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯,再经过磺酰化,氰基取代制得关键中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯。为了延长两个碳原子,侧链的合成中还需要两个低温反应,以及强碱二异丙胺基锂和选择性还原β-羟基酮为顺1,3-二醇的甲氧基二乙基硼,此两试剂无国产化供应,且价格较贵,实验室合成了此两试剂,用于合成效果很好。为了进行质量控制,单独合成出关键中间体(4S,6R)-6-氰甲基-2,2-_二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(ATS-8的差向异构体),经过高效液相-质谱确证,合成的侧链光学纯度较高,重结晶后无手性异构体。侧链文献收率50.2%,实验室收率57.5%。缩合反应研究了主环和侧链投料比,从1:1.3降至1:l,提高了缩合水解成盐的收率,从文献报道的45%提高至57%。经过元素分析,核磁共振,红外,质谱,热重分析,水分分析,合成的阿托伐他汀钙与结构符合。氢谱数据与文献报道一致。比旋度与文献报道相符。

全文目录

摘要  6-7
ABSTRACT  7-9
第1章前言  9-22
  1.1 降血脂药物  9-12
    1.1.1 心脑血管疾病是危害人类健康的大敌  9
    1.1.2 高脂血症与动脉粥样硬化  9-10
    1.1.3 降血脂药  10-12
  1.2 HMG-CoA还原酶抑制剂  12-18
    1.2.1 肝胆固醇的来源  12
    1.2.2 胆固醇的生物合成  12-14
    1.2.3 HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制  14
    1.2.4 HMG-CoA还原酶抑制剂的发展  14-18
  1.3 阿托伐他汀钙  18-22
    1.3.1 阿托伐他汀钙简介  18
    1.3.2 阿托伐他汀钙的专利状况  18-19
    1.3.3 阿托伐他汀钙的主要特点  19-20
    1.3.4 开发阿托伐他汀钙的意义  20-22
第2章化学部分  22-70
  2.1 合成文献综述与路线选择  22-33
    2.1.1 策略一(线性合成)  22-24
      2.1.1.1 线性合成方法1：苯乙胺拆分  22-23
      2.1.1.2 线性合成方法2：手性Adoal缩合  23-24
    2.1.2 策略二(会聚合成)  24-29
      2.1.2.1 4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(主环)合成  24-25
      2.1.2.2 (4R，6R)-6-胺乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(侧链)的合成  25-29
    2.1.3 路线选择  29-33
  2.2 阿托伐他汀钙的合成  33-54
    2.2.1 4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(主环)合成  33-40
      2.2.1.1 2，2-二甲基-1，3-二噁炕-4，6-二酮(ATS-1)的合成  34-35
      2.2.1.2 异丁酰乙酰苯胺(ATS-3)的合成  35-38
      2.2.1.3 4-甲基-3-氧-N-苯基-2-(苯甲叉)戊酰胺(ATS-4)的合成  38-39
      2.2.1.4 4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(ATS-5)的合成  39-40
    2.2.2 (4R，6R)-6-胺乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(侧链)的合成  40-52
      2.2.2.1 (5R)-6-氰基-5-羟基-3-酰基-己酸叔丁酯(ATS-6)的合成  41-42
      2.2.2.2 (3R，5R)-6-氰基-3，5-二羟基己酸叔丁酯(ATS-7)的合成  42-43
      2.2.2.3 (4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(ATS-8)的合成  43-44
      2.2.2.4 (4R，6R)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9)的合成  44-45
      2.2.2.5 ATS-8的差向异构体的合成  45-49
      2.2.2.6 (S)-苹果酸二甲酯(C-1)的合成  49
      2.2.2.7 (S)-3，4-二羟基丁酸甲酯苹果酸二甲酯(C-2)制备  49-51
      2.2.2.8 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯(C-4)的合成  51-52
    2.2.3 阿托伐他汀钙  52-54
      2.2.3.1 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(缩合物)  52-54
      2.2.3.2 阿托伐他汀钙  54
  2.3 阿托伐他汀钙结构确证  54-70
    2.3.1 元素分析  55
    2.3.2 物理常数测定  55
    2.3.3 光谱分析  55-67
      2.3.3.1 核磁共振  55-65
      2.3.3.2 红外分析  65-66
      2.3.3.3 紫外吸收光谱  66
      2.3.3.4 质谱解析  66-67
    2.3.4 热重分析  67-68
    2.3.5 粉末X-衍射  68-69
    2.3.6 结论  69-70
第3章实验部分  70-76
  3.1 麦尔德姆酸Meldrum's acid(ATS-1)  70
  3.2 异丁酰乙酰苯胺(ATS-3)  70-71
  3.3 4-甲基-3-氧-N-苯基-2-(苯甲叉)戊酰胺(ATS-4)  71
  3.4 4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(ATS-5)  71
  3.5 溴代3-乙基-4-甲基-5-羟乙基噻唑(噻唑催化剂)  71
  3.6 二异丙胺基锂(LDA)的制备  71-72
  3.7 (R)-6-氰基-5-羟基-3-酰基-己酸叔丁酯(ATS-6)  72
  3.8 甲氧基二乙基硼烷的制备  72
  3.9 (R，R)-6-氰基-3，5-二羟基己酸叔丁酯(ATS-7)  72
  3.10 (4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-乙酸叔丁酯(ATS-8)  72-73
  3.11 (4R，6R)-6-胺乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-乙酸叔丁酯(ATS-9)  73
  3.12 阿托伐他汀钙的合成  73-74
  3.13 (3S，5R)-6-氰基-3，5-二羟基己酸叔丁酯(ATS-8的差向异构体)的制备  74
  3.14 (S)-苹果酸二甲酯  74
  3.15 (S)-3，4-二羟基丁酸甲酯  74-75
  3.16 (S)-4-对甲苯磺酰基-3-羟基丁酸甲酯  75
  3.17 (R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯  75-76
参考文献  76-84
致谢  84

降血脂药阿托伐他汀钙的合成

内容摘要

全文目录

相似论文