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背景甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO),又称Graves眼病(graves’s ophthalmopathy, GO)、甲状腺眼病(thyroid eye disease, TED),是一组与甲状腺相关的自身免疫性、炎症性的眼眶疾病。在国内外成年人眼眶疾病中的发病率中均为第一位,约占20%。因眼外肌及眼眶结缔组织的炎症反应及纤维化导致眶内容积物体积增大,可引起眼睑退缩,球结膜水肿,眼球突出,眼球运动障碍、复视,视力下降甚至失明等症状。特别是突眼,可持续存在,对容貌造成破坏,严重影响患者的生活质量。对TAO的自然病程及治疗效果的观察发现,TAO病程包括病情快速进展的活动期和症状逐渐缓解或保持不变的稳定期。活动期内科治疗效果较佳,稳定期则内科治疗效果较差,宜选用外科手术治疗。目前对TAO的确切病因和发病机制还不十分清楚。因此,TAO的治疗是甲状腺疾病中的难点和热点,而对TAO的活动分期评判又是难点中的难点。眼眶组织活检可以提供详细的病理信息,是判断TAO活动分期的金标准,但是在临床实践中,存在操作难度大、危险度高和患者依从性差的问题,不宜推广使用。目前较常用的是通过临床活动性评分(clinical activity score, CAS)方法判断TAO活动分期。CAS的原理是活动期的患者,眼部症状和体征与一般炎症临床表现红、肿、疼、功能障碍特点类似,通过10条指标分别间接地反映眼睑、结膜、肉阜、泪腺、提上睑肌、眼外肌、视神经等眼眶组织的炎症状态。CAS检查方便,容易操作,不需再做其他方面的特殊检查,临床实践中也能对激素或放疗的疗效作一定的预测。但CAS评分是一种间接的方法,并不是眼病病理状态的真实反应,并且评分指标的评判存在主观性,缺乏量化的不足。针对CAS的不足,近年来人们尝试借助仪器检查的帮助进行TAO的活动分期评判。超声已广泛应用于眼科疾病检查。A型超声适于测量眼外肌厚度的测量,A、B型超声还可以显示肌肉内部结构的变化,由此可以判断TAO处于活动分期。肌肉回声若为高回声,说明肌肉组织纤维化,疾病处于稳定期；肌肉回声若为低回声,说明肌肉组织广泛水肿,疾病处于活动期。超声检查的优点是廉价、简便、无创,但也存在准确性依赖于操作者的技术水平和下直肌的测量受骨性突出限制的不足。奥曲肽扫描法是利用带放射标记的生长抑素类似物奥曲肽能与眼眶内淋巴细胞和成纤维细胞表面表达的生长抑素受体结合,而淋巴细胞与成纤维细胞在TAO炎症中发挥重要作用,活动期两者在眼眶内浸润多,稳定期则较少。因此通过测定眼眶内奥曲肽吸收率来推测TAO的活动分期。奥曲肽吸收率高提示为活动期,低则为稳定期。国外文献报道奥曲肽扫描法的敏感度高,但存在特异性差,价格昂贵,有放射性损伤的缺点。磁共振成像(magnetic resonance image, MRI)作为一种无创的影像检查方法,对软组织有较高的分辨率,因此在眼眶疾病中的应用正日益受到重视。MRI的T1加权成像(T1WI)可以显示眼外肌、球后脂肪和视神经轴等精细解剖结构,而T2加权成像(T2WI)是病理学改变最早、最敏感的指标。眼外肌是TAO最常累及的部位。炎症初期,眼外肌充血、水肿,炎性细胞浸润,MRI表现为眼外肌T2信号增高,超过正常肌肉组织水平,此时肿胀可不明显；炎症中期,炎症细胞产生大量糖胺聚糖(glycosaminoglycan, GAG),造成水分聚积,肌腹部肥大,MRI可见眼外肌明显肿胀,T2信号明显增高。而STIR脂肪抑制序列成像可以抑制眼眶内脂肪组织及眼外肌内的脂肪信号,从而避免了脂肪产生的化学位移伪影干扰病变的显示,加强含水组织(水肿)的信号,使病变组织显示更加清晰。因此,STIR序列更有利于对于TAO活动期的评判。目前判断T2信号的方法主要有：1)直接从片中阅读判断,与其它组织进行简单的比较。优点是简单、快速,不足是只能定性,受读片人主观因素影响；2)T2弛豫时间,是纯T2值,提供了最真实的病理信息,有客观、量化的优点,不足是过程较繁琐,需要特定的序列扫描后在主机上生成,并且数与磁共振成像仪的强度影响,可比性差；3)T2信号强度比值,是将T2WI上测量眼外肌的T2值与同侧颞肌的T2值进行比较所得,是一相对值,具有客观、量化和可比性好的优点。MRI的T1WI成像可对眼眶解剖结构作精细显像,并能直接三断面成像,可观察和定量测量突眼度、眼外肌大小及视神经轴的变化,灵敏度优于CT,为临床治疗方案提供更充实的客观依据。总之,MRI具有较高的软组织分辨率,能全面反映TAO的累及部位和病理特点,从而有效地指导临床治疗,具有良好的应用前景。本研究通过分析TAO患者MRI影像资料,比较不同活动分期的MRI影像特征和指标与CAS的关系,探讨MRI在TAO活动分期评判及球后放射治疗疗效预测中的作用。第一章MRI在TAO活动分期评判中的应用研究目的1.根据CAS进行活动分期,比较活动期和稳定期TAO的MRI影像特点；2.通过MRI对TAO眶内组织进行定量测量,分析眼外肌增大比值、球内侧脂肪厚度及眼外肌信号强度比值与CAS的关系,探讨MRI在TAO活动分期评判中的作用,为TAO活动分期评判提供一种客观、定量的方法。材料与方法1.研究对象与分组研究组：收集2005.1-2008.12南方医院内分泌代谢科治疗的84例TAO患者资料,男38例,女46例,年龄20-70岁,平均年龄39.93±12.12岁。TAO的诊断参照Bartly标准。纳入标准：符合TAO的诊断标准,排除其他原因引起的眼病,甲状腺功能已控制正常一个月以上。排除标准：NOSPECS评分1级的TAO病例,只有体征,没有症状。体征包括：瞬目减少(Stellwag征),两眼内聚减退(Mobius征),上眼睑移动迟缓(Von Graefe征),向上看时,前额皮肤不能皱起(Joffroy征)。对照组：选择2005年至2008年门诊健康检查者,无任何甲亢及突眼症状。男性9人,女性8人,年龄32-60岁,平均年龄44.53±7.92岁。2.临床指标测定：测量临床活动性评分(CAS),根据Mourits建议的TAO活动期评分标准,CAS≥4分为活动期,CAS<4分为稳定期。两只眼同时发病,以严重侧计分。所有患者CAS的测定由2名指定的专业人员分别完成,并对测量结果取得一致意见。活动期亚组68例,稳定期亚组16例。3.MRI检查方法使用德国SIEMENS Magnetism Vision Plus 1.5T磁共振扫描仪,采用头部线圈。行眼眶的横断、冠状及平行视神经的斜矢状位扫描,横断位扫描定位线平行于听眦线。自旋回波序列T2WI：TR 5000ms,TE 128ms；SE序列T1WI：TR390ms,TE 6ms；SE双回波序列：TR4020 ms,TE22/99 ms,加作STIR序列。层厚3mm,层距3mm。测量眼外肌增大比值、球内侧脂肪厚度、眼外肌信号强度比值。由2名影像诊断中心教授共同阅读MRI图像,对上述测量结果取得一致意见。4.统计分析：采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析。计量资料以X±SD表示。基线资料的比较中,性别比例的比较用卡方检验。正常对照组与TAO组间,活动期与稳定期TAO亚组间MRI资料的比较采用两独立样本t检验。方差不齐者,选择进行数据变换,仍不齐者,选择独立两样本非参数检验。TAO组MRI指标与临床评分的相关性分析采用双变量spearman秩相关分析。P≤0.05有显著性差异。结果一、正常对照组、活动期、稳定期TAO的MRI影像表现1.正常对照组MRI表现：T1WI眼睑厚度、泪腺、提上睑肌等软组织无肿大,提上睑肌与上直肌分界清晰,突眼度12-15mm,眼外肌无粗大,眼外肌信号略高于同侧颞肌。2.活动期TAO的MRI表现：眼睑、泪腺、提上睑肌等软组织,眼外肌、球后脂肪等球后组织体积轻度或明显增大。眼眶组织TIWI呈低信号,眼外肌信号明显高于同侧颞肌,呈水肿表现。3、稳定期TAO的MRI表现：眼外肌不厚或仅轻度增厚,眼外肌信号接近同侧颞肌。二、正常对照组与TAO组间眼外肌信号强度比值,活动期与稳定期TAO患者间的眼外肌信号强度比值、眼外肌增大比值、球内侧脂肪厚度比较1.正常对照组与TAO组的眼外肌信号强度比值存在显著差异(t=-11.297,P<0.001),TAO组显著高于正常对照组。2.活动期与稳定期两亚组间眼外肌信号强度比值有显著差异(t=8.576,P<0.001),前者明显高于后者；眼外肌增大比值无显著差异(t=0.575,P=0.567),球内侧脂肪厚度亦无显著差异(t=-1.668,P=0.095)。三、眼外肌信号强度比值、眼外肌增大比值与CAS相关分析眼外肌信号强度比值与CAS呈显著正相关(r=0.720,P<0.001)。眼外肌增大比值与CAS无相关性(r=0.089,P=0.419),球内侧脂肪厚度与CAS无相关性(r=-0.141,P=0.200)。结论1.眼外肌信号强度可作为TAO活动期与稳定期的MRI影像鉴别依据,活动期眼外肌信号较稳定期明显升高。2.眼外肌信号强度比值与CAS明显正相关,活动期显著高于稳定期,可为TAO的活动分期提供客观、量化的指标。第二章MRI在球后放射治疗疗效预测中的应用研究目的根据球后放射治疗疗效的情况,分析TAO患者在球后放射治疗前的MRI影像资料与疗效的关系,评价MRI指标在球后放射治疗疗效预测中的价值,为正确选择治疗方案提供一种客观手段。材料与方法1.研究对象与分组研究组：收集2005.1-2008.2南方医院内分泌代谢科治疗的68例TAO患者资料,男31例,女37例,年龄20-70岁,平均年龄40.65±12.88岁。TAO的诊断参照Bartley标准。病例入选标准：1.初发甲状腺相关眼病；2.年龄20-70岁；3.CAS≥4分；4.NOSPECS2级以上；5.排除其他原因引起的眼病；6.入院前未行激素或者球后放射治疗；7.甲状腺功能已控制正常一个月以上。病例排除标准：1.糖尿病患者；2.NOSPECS评分1级的TAO病例,只有体征,没有症状。体征包括：瞬目减少(Stellwag征),两眼内聚减退(Mobius征),上眼睑移动迟缓(von Graefe征),向上看时,前额皮肤不能皱起(Joffroy征)均阳性。所有患者均测量临床活动性评分(CAS)、眼科学指数(OI)。所有患者CAS、OI的测定由2名指定的专业人员分别完成,并对测量结果取得一致意见。2.MRI检查方法使用德国SIEMENS Magnetism Vision Plus 1.5T磁共振扫描仪,采用头部线圈。行眼眶的横断、冠状及平行视神经的斜矢状位扫描,横断位扫描定位线平行于听眦线。自旋回波序列T2WI：TR 5000ms,TE 128ms；SE序列T1WI：TR390ms,TE 6ms；SE双回波序列：TR4020 ms,TE22/99 ms,加作STIR序列。层厚3mm,层距3mm。测量眼外肌增大比值、眼外肌信号强度比值、球内侧脂肪厚度。根据患者SIR的高低分为低、中、高信号三组：低信号,SIR≤1.5,中信号,1.5-2.0,高信号≥2.0。由2名影像诊断中心教授共同阅读MRI图像,对上述测量结果取得一致意见。3.治疗方法采用美国VARIAN2100C型直线加速器。分次照射剂量为200cGy,总剂量2000cGy(10次/2周),在模拟机下定位,照射野大小一般为4cm×4cm,机架角度偏转3°-5°,以避开对侧晶体,疗程为2周。治疗开始同时口服强的松30mg/日,治疗结束后逐渐减量至停药。放射治疗后观察随访1年。对于放射治疗疗效的评价通过患者OI在治疗前后的变化情况来判定：OI值下降幅度在3-9之间的为疗效显著,即患者的症状和体征明显改善,甚至消失；下降幅度1-2之间的为疗效较好：患者一些症状和体征仅轻微改善；OI值保持不变的为病情稳定：而OI值增高的为病情进展,即放射治疗后症状和体征出现恶化。疗效显著、疗效较好定义为有效,病情稳定、病情进展定义为无效。4.统计分析：用SPSS13.0统计学软件进行数据处理。计量资料以X±SD表示。治疗前后突眼度、软组织、眼外肌受累的变化用配对样本的符号秩检验。Logistic回归用于分析TAO患者球后放射治疗疗效的影响因素。单变量分析：治疗有效与无效的比较,定性资料用Pearsonχ2检验；定量资料用两样t检验；方差不齐首先进行数据变换,仍不齐者Wilcoxon秩和检验。多变量分析：以结局变量治疗效果为应变量,其余指标为自变量,做多变量Logistic回归分析。采用逐步回归方法选择变量,设定入选变量α=0.05,剔除变量：α=0.10。不同眼外肌信号强度比值分级间的软组织、突眼度、眼外肌及总体疗效的比较,用Kruskal-Wallis单向有序等级资料秩和检验。P≤0.05有显著性差异。结果一、临床症状和体征的变化1.本组患者的临床症状和体征中,眼睑回缩最常见,其次为软组织炎症和突眼。软组织炎症与突眼受累以中重度为主,眼外肌受累以轻度为主。2.本组患者接受球后照射治疗后,疗效显著16例,疗效较好37例,病情稳定13例,病情进展2例。总有效率为77.94%。软组织受累程度较治疗前显著减轻(Z=-6.631,P<0.001)；眼外肌受累程度较治疗前显著减轻(Z=-5.998,P<0.001)。突眼度治疗前为22.10±2.30mm,治疗后为21.87±2.24mm,治疗后突眼度较治疗前有显著下降(Z=-2.530,P=0.011)。治疗前角膜受累3例、视神经受累2例,治疗后均恢复正常。二、TAO患者球后放射治疗效果的影响因素分析1.单因素变量分析以治疗是否有效分为有效和无效两组。两组间眼外肌信号强度比值有显著差异(Z=5.132,P=0.023),眼外肌增大比值有显著差异(t=7.452,P<0.001),CAS有显著差异(t=3.352,P=0.001),OI有显著差异(t=2.621,P=0.011),球内侧脂肪厚度无显著差异(t=-1.428,P=0.158),年龄无显著差异(t=-0.571,P=0.570)、性别无显著差异(χ2=0.468,P=0.495)、TAO病程无显著差异(t=-1.388,P=0.170)。2.多因素非条件logistic回归模型分析将单因素分析结果提示与疗效有关的CAS、OI、眼外肌增大比值(EOM)、眼外肌信号强度比值1、2(SI1、SI2)作为影响球后放射治疗疗效的因素进行逐步Logistic回归分析。结果提示SI1(OR=0.071,P=0.043)、SI2(OR=0.018,P=0.004)为球后放射治疗TAO的有效预测因素。TAO患者中MRI提示眼外肌呈中、高信号的对球后放射治疗有效的可能性分别是低信号的14倍和55倍。三、不同眼外肌信号强度比值分级间球后放射治疗疗效及软组织、突眼度、眼外肌受累改善程度的比较1.球后放射治疗的总体有效率为77.94%,眼外肌信号强度比值分级高者较低者效果好(χ2=26.267,P<0.001,平均秩次分别为10.19、27.86、43.06)。2.不同眼外肌信号强度比值间软组织受累程度的改善有显著差异(χ2=21.806,P<0.001),信号愈高,疗效愈好(平均秩次分别为10.93、28.86、40.91)。不同眼外肌信号强度比值间眼外肌受累程度的改善有显著差异(χ2=10.947,P=0.004),信号愈高,疗效愈好(平均秩次分别为12.17、28.39、34.61)。不同眼外肌信号强度比值间突眼度的改善有显著差异(χ2=22.536,P<0.001),但高信号组(平均秩次43.74)较中、低信号组(平均秩次为21.67、20.13)改善明显,中信号组(平均秩次21.67)与低信号组(平均秩次20.13)改善无差别。结论1.球后放射治疗是活动期TAO的有效治疗手段,可以显著改善软组织、眼外肌受累症状和体征,对突眼度亦有改善。2.不同眼外肌信号强度比值间球后放射治疗疗效,软组织受累程度、突眼度、眼外肌受累程度的改善有显著差异,信号愈高,疗效愈好。因此,眼外肌信号强度比值对预测球后放射治疗疗效有重要参考价值。
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