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辅酶Q结构类似物的合成

作　者: 孙家强
导　师: 杨健
学　校: 昆明理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 辅酶Q 结构类似物中间体合成
分类号: TQ464.8
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

辅酶Q是存在于生物体细胞中线粒体上的一种小分子化合物,具有电子传递,代谢调节等重要作用。其多种结构衍生物已经开发成为药物。本课题是基于对辅酶Q结构中6位的修饰,合成其结构类似物。本论文由母核的合成,辅酶Q结构衍生物的合成两部分组成。1母核的合成在本研究中,合成了三种母核,即：3,4,5-三甲氧基甲苯,2,3,4,5-四甲氧基甲苯以及6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚。以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,经Wollf-Kishner-黄鸣龙还原,得到母核化合物3,4,5-三甲氧基甲苯,通过改进,产率为97.8%。3,4,5-三甲氧基甲苯经过和溴化钠、双氧水发生选择性溴代反应,再经甲氧基化反应制备了2,3,4,5-四甲氧基甲苯,改进后,收率为84.1%。以3,4,5-三甲氧基甲苯为原料,经过Vilemeier反应,Dakin反应制备6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚。两步总收率为35%左右。2辅酶Q结构衍生的合成在侧链的修饰过程中,首先通过Blanc氯甲基化反应,在母核化合物的6位引入活性较高的氯甲基,再和亲核试剂反应,实现了母核化合物6位侧链的修饰。在本研究中,采取了两种类型的侧链修饰物,一种为母核6位含有醚结构的化合物,另一种为母核6位含有哌嗪基的化合物。母核6位含有哌嗪基的化合物,本论文中改进其合成路线,使得该方法操作更方便,合成路线较短,总收率在40-60%之间。醌类化合物的合成分为两种方法。第一种方法是将上一步得到的6位侧链修饰化合物直接用硝酸铈铵氧化,此方法适用于侧链稳定的化合物。通过改进,该步反应的收率较高,操作方便。对于6位侧链含有哌嗪基的辅酶Q结构衍生物,采用第二种方法合成。将化合物6-甲基-2,3,4,5-四甲氧基甲苯氧化成5-甲基-6-氯甲基-2,3-二甲氧基-1,4-苯醌,再和单取代哌嗪发生亲电取代反应而制备。在本研究中,对单取代哌嗪的合成和分离做了较多的研究,使得其产率高,且分离简单。本论文中,共合成化合物38个,其中新化合物16个,涉及泛醌类化合物9个。其中大部分泛醌类化合物都经过1HNMR验证。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
插图和附表清单  10-12
第一章绪论  12-26
  1.1 泛醌类化合物的生理学功能  12-14
  1.2 泛醌类药物母核的合成  14-26
    1.2.1 以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料合成  14-17
    1.2.2 以3,4,5-三羟基苯甲酸为原料合成  17-18
    1.2.3 以1,2,3-三羟基苯为原料合成  18-20
    1.2.4 以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料合成  20-21
    1.2.5 以3,4,5-三甲氧基甲苯为原料合成  21-22
    1.2.6 以2,3,4,5-四甲氧基甲苯为原料合成  22
    1.2.7 以4-甲基苯酚为原料合成  22-23
    1.2.8 其他的合成方法  23-26
第二章目标化合物以及中间体合成路线设计与选择  26-36
  2.1 本课题的研究背景和主要内容  26-27
    2.1.1 课题的研究背景  26-27
    2.1.2 本课题研究的主要思路和内容  27
  2.2 母核化合物的合成路线的选择  27-30
    2.2.1 3,4,5-三甲氧基甲苯(TMT)的合成路线设计  28-29
    2.2.2 2,3,4,5-四甲氧基甲苯(TeMT)的合成路线设计  29
    2.2.3 6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚的合成路线设计  29-30
  2.3 侧链的修饰路线选择  30-33
    2.3.1 由2,3,4,5-四甲氧基甲苯引入  30
    2.3.2 由3,4,5-三甲氧基甲苯引入  30-32
    2.3.3 由6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚引入  32
    2.3.4 其他辅酶Q代谢结构衍生物的合成路线设计  32-33
  2.4 辅酶Q结构类似物的合成  33-36
    2.4.1 以2,3,4,5-四甲氧基基本为母核氧化  33-34
    2.4.2 用3,4,5-三甲氧基甲苯为母核氧化  34-35
    2.4.3 用6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚为母核氧化  35-36
第三章目标化合物以及中间体的合成和结构鉴定  36-59
  3.1 三种母核化合物的合成  36-43
    3.1.1 3,4,5-三甲氧基甲苯的制备  36-37
    3.1.2 2,3,4,5-四甲氧基甲苯的制备  37-40
    3.1.3 6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚的制备  40-43
  3.2 三种母核的侧链的引入  43-48
    3.2.1 2,3,4,5-四甲氧基-6-氯甲基甲苯的合成  44
    3.2.2 2-氯甲基-3,4,5-三甲氧基甲苯的合成  44-47
    3.2.3 6-甲基5-氯甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚的合成  47-48
  3.3 侧链的结构修饰  48-54
    3.3.1 N-苄基哌嗪的合成  50
    3.3.2 苯甲酰基哌嗪的合成  50-51
    3.3.3 含哌嗪的衍生物的合成  51-53
    3.3.4 含有醚结构的侧链修饰物的合成  53-54
  3.4 辅酶Q结构衍生物的合成和结构鉴定  54-59
    3.4.1 以TMT为母核制备辅酶Q结构衍生物  55
    3.4.2 以TeMT为母核合成辅酶Q结构衍生物  55-59
第四章实验操作  59-72
第五章结论  72-74
致谢  74-75
参考文献  75-81
附录A 攻读硕士期间发表论文目录  81-82
附录B 部分化合物的~1H NMR图谱  82-90

辅酶Q结构类似物的合成

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