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遗传性痉挛性截瘫患者SPG4、SPG3A基因突变分析

作　者: 王银光
导　师: 沈璐
学　校: 中南大学
专　业: 神经病学
关键词: 遗传性痉挛性截瘫 SPG4 SPG3A 多重连接探针依赖扩增技术
分类号: R741
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

背景遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegias,HSPs或SPGs）又称Str（u|¨）mpell-Lorrain病,是一种具有高度临床和遗传异质性的神经系统变性病,是以锥体束损害为主的单基因遗传病。根据临床特征分为单纯型及复杂型,单纯型以逐渐进展的双下肢肌张力增高、肌无力、腱反射亢进及痉挛步态为主要特征,可伴膀胱括约肌功能障碍及深感觉障碍;复杂型可合并痴呆、共济失调、癫痫、锥体外系症状、视网膜色素变性、视神经萎缩、白内障、耳聋、周围神经病及皮肤病变等。病理改变主要为皮质脊髓束和后索变性。HSP遗传方式有常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）及X连锁隐性遗传（XR）,其中以常染色体显性遗传最为常见。到目前为止,遗传性痉挛性截瘫至少已定位37型,其中19型致病基因已被克隆。在AD-HSP患者中,SPG4是最常见的亚型,约占AD-HSP患者的40%。SPG3A为第二大常见亚型,约占10%。近年来,多个研究发现除微突变外,SPG4基因同时存在重排突变,约占AD-HSP患者的10%～25%。但迄今为止未见亚洲人群的相关研究报道。目的1.建立SPG4与SPG3A基因重排突变的多重连接探针扩增（MLPA）技术诊断平台;2.明确中国汉族人群AD-HSP患者及散发HSP患者中SPG4、SPG3A基因微突变及重排突变频率及临床特征。方法运用PCR-直接测序法对21个AD-HSP家系及44例散发HSP患者进行SPG4、SPG3A基因微突变检测;运用MLPA技术结合毛细管电泳对21个AD-HSP家系进行SPG4、SPG3A基因重排突变检测。结果1.在21个AD-HSP家系中,发现5个家系先证者存在spastin基因微突变,5个家系先证者存在spastin基因重排突变。在44例散发HSP患者中,发现1例患者存在spastin基因微突变。在发现的6种spastin基因微突变中,其中4种为未报道的突变,分别为c.447T＞A,c.966delC,c.1082₁085delCTTC,c.1559₁560insA,2种已报道的突变,分别为c.1495C＞T,c.1684C＞T。另外发现1种已报道的序列变异（c.416-47a＞g）。在发现的4种spastin基因重排突变中,其中1种为未报道的突变（exon10-15dup）,3种已报道的突变（exon17del,exonldel,exon10-12del）。在11例家系先证者中,9例表现为单纯型,2例表现为复杂型。2.在21个AD-HSP家系中,发现1个家系先证者存在atlastin基因微突变,为未报道的突变（c.306C＞A）。在44例散发HSP患者中,发现1例患者存在atlastin基因微突变,为已报道的突变（c.715C＞T）。另外发现2种已报道的序列变异（c.84a＞g,c.351g＞a）。2例家系先证者均表现为单纯型。其中1个家系存在外显不全。结论1.在国内率先建立了利用MLPA对AD-HSP进行SPG4与SPG3A基因重排突变检测的技术平台。2.本组中国汉族人群AD-HSP患者中SPG4基因突变频率约为47.6%,其中SPG4基因微突变频率约为23.8%,重排突变频率约为23.8%。在散发HSP患者中SPG4基因微突变频率约为2.3%。3.本组中国汉族人群AD-HSP患者中SPG3A基因突变频率约为4.8%,排除SPG4基因突变后SPG3A基因突变频率约为9%。在散发患者中SPG3A基因微突变频率约为2.3%。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-12
英文缩略词  12-13
第一章遗传性痉挛性截瘫患者SPG4基因突变分析  13-38
  前言  13-17
  材料和方法  17-25
  结果  25-35
  讨论  35-38
第二章遗传性痉挛性截瘫患者SPG3A基因突变分析  38-46
  前言  38-39
  材料和方法  39-42
  结果  42-44
  讨论  44-46
第三章结论  46-47
参考文献  47-53
综述  53-62
附录  62-63
致谢  63-64
攻读学位期间主要的研究成果  64

遗传性痉挛性截瘫患者SPG4、SPG3A基因突变分析

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