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流化床法制备非诺贝特固体分散体微丸及其体内外相关性研究

作　者: 唐宁
导　师: 吴伟
学　校: 复旦大学
专　业: 药剂学
关键词: 流化床包衣技术 固体分散体 非诺贝特 生物利用度 体内外相关性
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


非诺贝特是一种难溶性的药物,其体外溶出度和口服生物利用度都很低。市售的非诺贝特剂型有微粉化胶囊、咀嚼片、分散片和缓释片等。众所周知,口服很高剂量的难溶性药物才能达到治疗浓度。因而对于制剂学研究来说,增加难溶性药物的溶出速率从而提高其生物利用度是很重要的。固体分散技术即是目前最常用的改善药物溶出度的制剂技术之一。固体分散体成型技术主要包括:熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。本课题分别以PEG、PVP、PVP/SLS作为载体材料,采用流化床包衣的微丸成型技术,制备了非诺贝特（fenofibrate,FNB）固体分散体微丸,并考察了其体外溶出、口服生物利用度以及体内外相关性。第一部分中,采用流化床包衣技术制备了PEG/FNB、PVP/FNB、PVP/SLS/FNB固体分散体微丸,以体外溶出度作为考察指标,考察了不同载体、载体-药物比例对固体分散体形成的影响。并对微丸中FNB的物相进行了鉴别,包括差示扫描量热分析（DSC）、X-射线粉末衍射分析（PXRD）。结果表明固体分散体的理化性质主要受载体-药物比例和载体类型的影响。DSC结果表明PEG/FNB固体分散体中药物的熔点峰消失,而X-射线衍射图谱显示固体分散体中药物结晶衍射峰仍存在,FNB在PEG固体分散体中以低共熔混合物存在。而PVP/FNB和PVP/SLS/FNB固体分散体的DSC图谱中药物熔点峰消失,且它们的X-射线衍射图谱显示固体分散体中药物结晶衍射峰亦消失,说明在这两种载体的固体分散体中,FNB以无定形态存在。将这几种固体分散体微丸放置后考察稳定性,以PVP和PVP/SLS作为载体的固体分散体微丸溶出度没有明显变化;而以PEG作为载体的固体分散体微丸溶出度均有不同程度的降低,且随着PEG/FNB比例增加,降低越明显。第二部分中,进行了非诺贝特固体分散体微丸在6只Beagle犬体内生物利用度评价以及体内外相关性分析。非诺贝特在体内代谢为非诺贝酸活性形式,因而体内分析以非诺贝酸为定量指标,采用HPLC进行分析。血浆样品采用液—液提取进行预处理。根据体外溶出选择几种处方的固体分散体微丸单剂量口服给药（以非诺贝特计30mg/只）,并与市售微粉化制剂Lipanthyl?胶囊Beagle犬体内药动学参数进行比较。采用自身对照交叉试验设计,口服给药,应用统计矩法计算药动学参数。结果表明,载体/药物比例在4/1以上的固体分散体微丸生物利用度约为Lipanthyl?胶囊的3-5倍。体内试验结果表明,固体分散体微丸很大程度地提高了非诺贝特的口服生物利用度,说明采用流化床包衣技术“一步成型”制备FNB固体分散体是可行的。通过分析固体分散体微丸在体外模拟体内环境的溶出介质中的溶出以及体内吸收数据,FNB固体分散体微丸的体内外相关性良好,从而可以通过比较不同处方微丸在体外的溶出数据来预测其生物利用度。

全文目录


中文摘要  6-8
英文摘要  8-10
前言  10-13
第一部分 非诺贝特固体分散体微丸的制备及体外评价  13-30
  一、材料与仪器  13-14
  二、实验方法  14-17
    2.1 非诺贝特体外分析方法的建立  14-16
      2.1.1 HPLC方法建立与评价  14-15
      2.1.2 非诺贝特在不同溶出介质中的溶解度  15
      2.1.3 微丸的含量测定  15
      2.1.4 溶出度测定  15-16
    2.2 流化床法制备非诺贝特固体分散体微丸  16
      2.2.1 PEG 6000/FNB固体分散体微丸的制备  16
      2.2.2 PVP k30/FNB固体分散体微丸的制备  16
      2.2.3 PVP k30/SLS/FNB固体分散体微丸的制备  16
    2.3 载体—药物比例的影响  16
    2.4 差示扫描量热分析(DSC)  16-17
    2.5 X—射线粉末衍射分析  17
    2.6 FNB固体分散体微丸初步稳定性考察  17
  三、结果与讨论  17-28
    3.1 非诺贝特的体外分析方法  17-19
      3.1.1 HPLC检测方法的建立与评价  17-18
      3.1.2 非诺贝特在不同溶出介质中的溶解度  18
      3.1.3 固体分散体微丸的含量测定  18-19
    3.2 FNB-PEG 6000固体分散体微丸  19-22
      3.2.1 PEG/FNB比例的影响  19-21
      3.2.2 差示扫描量热分析(DSC)  21
      3.2.3 X-射线粉末衍射分析(PXRD)  21-22
    3.3 FNB-PVP固体分散体微丸  22-24
      3.3.1 PVP/FNB比例的影响  22-23
      3.3.2 差示扫描量热分析(DSC)  23-24
      3.3.3 X-射线粉末衍射分析(PXRD)  24
    3.4 FNB-PVP-SLS固体分散体微丸  24-27
      3.4.1 PVP/SLS/FNB比例的影响  24-25
      3.4.2 差示扫描量热分析(DSC)  25-26
      3.4.3 X-射线粉末衍射分析(PXRD)  26-27
    3.5 FNB固体分散体微丸初步稳定性考察  27-28
  四、小结  28-30
第二部分 非诺贝特固体分散体Beagle犬体内生物利用度比较以及体内外相关性研究  30-52
  一、试剂和仪器  30-31
  二、实验方法  31-36
    2.1 色谱条件  31
    2.2 血浆样品处理方法  31-32
    2.3 标准曲线的建立  32
    2.4 血药浓度分析方法的评价  32-33
      2.4.1 方法精密度  32
      2.4.2 方法回收率  32
      2.4.3 提取回收率  32-33
      2.4.4 检测限  33
      2.4.5 最低定量限  33
    2.5 非诺贝特固体分散体微丸Beagle犬体内的药动学研究  33-34
      2.5.1 研究对象  33
      2.5.2 试验制剂与参比制剂  33
      2.5.3 试验设计  33-34
      2.5.4 数据处理  34
    2.6 非诺贝特固体分散体微丸体内外相关性分析  34-36
      2.6.1 非诺贝特固体分散体微丸在FaSSIF和FeSSIF中的溶出  35
        2.6.1.1 溶出介质的配制  35
        2.6.1.2 溶出测定方法  35
      2.6.2 体内外相关性分析  35-36
  三、结果与讨论  36-51
    3.1 方法的专属性  36-38
    3.2 标准曲线及线性范围  38
    3.3 血药浓度分析方法的评价  38-39
      3.3.1 方法精密度  38-39
      3.3.2 方法回收率  39
      3.3.3 提取回收率  39
      3.3.4 检测限  39
      3.3.5 最低定量限  39
    3.4 非诺贝特固体分散体微丸Beagle犬体内的药动学研究  39-46
    3.5 非诺贝特固体分散体微丸体内外相关性分析  46-51
      3.5.1 非诺贝特固体分散体微丸在FaSSIF和FeSSIF中的溶出  46-48
      3.5.2 体内外相关性分析  48-51
  四、小结  51-52
全文总结  52-53
参考文献  53-56
综述  56-66
致谢  66-67
发表论文  67-68

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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