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手性药物布洛芬药物动力学研究

作　者: 刘扬
导　师: 丁国华
学　校: 黑龙江中医药大学
专　业: 药剂学
关键词: 布洛芬 药物动力学 手性转化 片剂 缓释胶囊剂 口服给药 健康志愿者
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


布洛芬（ibuprofen）系2-芳基丙酸类非甾体抗炎药（NSAIDs）。因其具有较强的抗炎和解热镇痛作用和较小的副作用,自1969年由英国研制开发以来,一直被广泛应用于临床。在布洛芬的侧链上具有一个手性碳原子,所以存在R-型和S-型两个光学对映体。研究证明,在该对映体中,抑制前列腺素生成的药理活性主要来自于右旋体S-布洛芬。而以往的动物实验研究表明,布洛芬以消旋体给药后,R-布洛芬在体内可以通过形成辅酶A硫脂向发挥药理作用的S-布洛芬发生单方向手性转化。目前市售布洛芬剂型较多,发挥药效的时间和强度也各不相同。近年来随着分析手段和仪器的进步,使布洛芬区别光学异构体的生物样品中微量测定成为可能。了解布洛芬各光学异构体在人体内的药物动力学特征,特别是不同吸释放速率对其的影响,对于该药物在临床的合理应用将具有重要指导意义。本研究以消旋（rac-）布洛芬普通片剂（IR）和缓释胶囊（SR）两种制剂为受试药物,探讨了不同释放速率的rac-布洛芬及各光学对映体在健康志愿者体内的药物动力学过程。志愿者以双通道交叉法分别给布洛芬不同制剂各600mg,测定给药后24小时内不同时间的布洛芬rac-、S-和R-体血清中浓度,并采用非线性同时最小二乘法计算了各个药物动力学参数,并进行了统计学分析,客观地评价了布洛芬两对映体体内药物动力学性质的差异。rac-布洛芬的人体内药物动力学参数结果显示,IR和SR给药后,rac-布洛芬的Cmax分别为46.2 1±8.20μg·mL-1和25.11±5.7μg·mL-1,IR显著高于SR（P<0.000 1）;tmax分别为2.83±1.03h和4.08±0.67h,IR也显著短于SR（P<0.01）;AUC分别为192.90±43.47μg·h·mL-1和195.90±31.69μg·h·mL-1,在IR和SR间未见显著性差异。MRT分别为4.3 4±0.89h和7.01±1.29h,SR显著长于IR（P<0.0001）。Kel分别为0.54±0.16h-1和0.24±0.09h-1,IR显著快于SR（P<0.01）。该结果说明IR和SR给药后,释放速率对rac-布洛芬的药物动力学特征是有影响的,释放速率慢的SR与释放速率快的IR相比,在人体内达峰时间长,达峰浓度低,滞留时间长,消除更慢,可使rac-布洛芬长时间维持在较高的血中浓度水平,更有利于较长时间发挥药理作用,更符合临床使用该药物通常的目的和要求。对不同释放速率布洛芬各对映体在人体内药物动力学的研究结果显示,口服SR后R-和S-布洛芬的Cmax分别为12.24±3.79μg·mL-1和12.38±3.55μg·mL-1,口服IR后R-和S-的Cmax则分别为20.82±5.90μg·mL-1和23.46±7.30μg·mL-1,IR布洛芬的两对映体达峰浓度均显著高于SR（P<0.001）,而无论释放速率如何,R-布洛芬的峰浓度均显著高于S-布洛芬,说明R-布洛芬在人体内发生了向S-体的生物转化。口服SR后R-和S-布洛芬的,tmax分别为3.58±0.51h,5.08±1.38h,口服IR后则分别为2.96±1.18h,3.00±1.35h,IR的R-和S-布洛芬达峰时间均显著短于SR（P<0.01）,与rac的结果一致。布洛芬SR给药后R-和S-布洛芬的AUC分别为55.38±17.79μg·h·mL-1,92.51±30.68μg·h·mL-1,IR给药后则分别为65.94±20.06μg·h·mL-1和1 00.81±32.28μg·h·mL-1,IR>SR,且S->R-（P<0.01）,表现出了由R-向S-的单向手性转化倾向。口服布洛芬SR后R-和S-的MRT分别为5.52±1.25h,7.04+1.30h,IR则分别为3.43±0.64h,4.51±0.79h,SR的R-和S-的MRT显著增加（P<0.0001）,说明延迟布洛芬的释放,其在吸收部位的滞留时间明显增加,这将有利于提高该药物从劣对映体向优对映体的手性转化率。口服布洛芬SR后R-和S-对映体的kel分别为0.28±0.11h-1,0.27±0.13h-1,IR的kel分别为0.58±0.14h-1,0.41±0.12h-1,说明IR布洛芬在人体内无论是R-还是S-对映体的消除均显著快于SR（P<0.01）。此外,我们通过比较两制剂给药后S-与R-对映体的AUC比值(S/RAUC),对该药物的体内手性转化进行了进一步的探讨。结果表明,SR给药后的S/RAUC大于IR,给药6h后的布洛芬对映体血清浓度S/RAUC显著高于IR（P<0.01）,说明布洛芬在人体内与在实验动物体内一样,也同样经历了手性转化过程。本研究明确了布洛芬消旋体及各光学异构体在健康志愿者体内的药物动力学特征,以及释放速率对其药物动力学和手性转化过程的影响。结果表明消旋布洛芬的临床效果会根据其释放速率不同而变化,缓释制剂将比速释剂具有更强的临床药理活性。本研究为准确、合理地使用该药物,最大限度地提高临床疗效,降低不良反应的发生,以及进一步改进给药剂型,都提供了有价值的科学依据,同时填补了国内外手性药物药物动力学研究的空白,对其它手性药物的药物动力学研究及理论体系的完善亦具有重要的参考价值。

全文目录


缩略语表  5-6
摘要  6-9
ABSTRACT  9-13
第一章 绪论  13-29
第二章 人血清中布洛芬消旋体及各对映体浓度的测定方法  29-40
  1 材料  29-30
    1.1 药品与试剂  29
    1.2 仪器  29-30
  2 方法  30-32
    2.1 色谱条件  30
      2.1.1 血清中rac-布洛芬的定量测定  30
      2.1.2 血清中布洛芬光学异构体的定量测定  30
    2.2 样品处理  30
      2.2.1 测定血清中rac-布洛芬时的样品处理  30
      2.2.2 测定血清中R-、S-布洛芬时的样品处理  30
    2.3 标准溶液的配制  30-31
      2.3.1 布洛芬标准贮备液的配制  30-31
      2.3.2 布洛芬标准应用液的配制  31
      2.3.3 内标液的配制  31
    2.4 标准曲线的制备  31
      2.4.1 rac-布洛芬标准曲线制备  31
      2.4.2 R-布洛芬及S-布洛芬标准曲线制备  31
    2.5 精密度及回收率试验  31-32
  3 结果  32
    3.1 方法的选择性  32
    3.2 标准曲线方程及线性范围  32
    3.3 方法的精密度及回收率  32
  4 讨论  32-33
    4.1 测定条件的选择  32-33
    4.2 内标物的选择  33
  5 小结  33-40
第三章 健康志愿者口服布洛芬不同制剂的消旋体药物动力学  40-47
  1 材料  40
    1.1 药品  40
    1.2 试剂与仪器  40
  2 方法  40-42
    2.1 志愿者  40-41
    2.2 临床试验  41
    2.3 样品处理  41
    2.4 含量测定  41
    2.5 数据处理  41-42
    2.6 统计学解析  42
  3 结果  42-43
    3.1 药物浓度-时间曲线  42-43
    3.2 药动学参数  43
  4 讨论  43
  5 小结  43-47
第四章 健康志愿者口服布洛芬不同制剂的各光学异构体药物动力学  47-58
  1 材料  47-48
  2 方法  48-49
    2.1 志愿者及临床试验  48
    2.2 样品处理及含量测定  48
    2.3 数据处理  48-49
      2.3.1 血药浓度-时间曲线  48
      2.3.2 布洛芬对映体转换清除率的计算  48-49
      2.3.3 药物动力学参数  49
      2.3.4 S/R比值  49
    2.4 统计学解析  49
  3 结果  49-50
    3.1 血清中各布洛芬对映体的浓度  49-50
    3.2 药物动力学参数  50
    3.3 S/R比值  50
  4 讨论  50-52
  5 小结  52-58
全文结论  58-60
参考文献  60-69
致谢  69-71
个人简历  71-72
参加项目及发表论文情况  72

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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