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催化布洛芬选择性水解抗体的含磷半抗原的设计与合成

作　者: 戚映丹
导　师: 杨根生
学　校: 浙江工业大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗体酶布洛芬磷酸酯半抗原合成选择性水解
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 24次
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内容摘要

布洛芬(Ibuprofen)为非甾体类解热镇痛药,其消炎、镇痛、解热作用显著,不良反应较小,在世界范围内得到广泛应用,目前已成为全球最畅销的非处方药之一。S-布洛芬的药理活性为R-布洛芬的100倍,且R-布洛芬可能有些毒副作用,故消旋布洛芬的立体拆分是目前研究的一个热点。目前,文献报道的生物法拆分2-芳基丙酸类药物的途径主要有用酶或微生物进行立体选择性水解(酯、酰胺和腈)、酯化等。磷酸酯是公认的各种酶包括许多蛋白酶和酯酶的有效过渡态类似物抑制剂。其中,1-芳基磷酸酯乙烷是具潜在生物活性的化合物,主要作为非甾体消炎镇痛药2-芳基丙酸类的类似物,如布洛芬。现已经证实1-芳基磷酸酯乙烷经过动物免疫得到的抗体具备催化立体选择性水解的功能。本论文中,描述了一类新的生物催化剂,既抗体酶也叫催化抗体,是具有催化活性的免疫球蛋白。此类催化抗体能有效的水解外消旋布洛芬甲酯分离得到S-布洛芬。我们以抗体酶的设计策略中的过渡态理论为基础,模拟酯水解的四面体中间过渡态结构,以磷原子为四面体过渡态类似物的中心原子来设计和合成了不同的半抗原和全抗原。用目标抗原作为免疫原,经小鼠免疫单克隆抗体,然后测定抗体在水介质中与反胶束体系中的催化布洛芬甲酯选择性水解的活性。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-11
第一章文献综述  11-37
  1.1 引言  11
  1.2 布洛芬的研究  11-14
    1.2.1 布洛芬的市场分析及作用机制  11-12
    1.2.2 布洛芬的主要临床应用  12
    1.2.3 S(+)-布洛芬的制备方法  12-14
  1.3 抗体酶的研究  14-34
    1.3.1 过渡态理论与水解抗体酶的设计  15-17
    1.3.2 酰胺的水解  17-23
    1.3.3 对映选择性和立体选择性水解  23-25
    1.3.4 半抗原的设计与水解抗体的选择  25-33
    1.3.5 酶抑制剂的机理  33-34
  1.4 本课题的提出  34-37
第二章实验与方法  37-59
  2.1 实验器材和试剂  37
  2.2 半抗原的设计  37-40
  2.3 半抗原的合成  40-57
  2.4 目标抗原的制备  57-58
  2.5 本章小结  58-59
第三章抗体酶的筛选及水解活性  59-64
  3.1 单克隆抗体的制备与筛选  59-60
    3.1.1 单克隆抗体的制备  59
    3.1.2 催化抗体的选择  59-60
  3.2 在缓冲溶液中抗体催化布洛芬甲酯  60-62
  3.3 在反胶束体系中催化布洛芬甲酯水解  62-63
    3.3.1 反胶束体系中的催化活性  62-63
  3.4 本章小结  63-64
第四章总结与展望  64-69
参考文献  69-76
致谢  76-77
硕士研究生期间发表及待发表的论文  77-78
附图  78-96

催化布洛芬选择性水解抗体的含磷半抗原的设计与合成

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