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双氯芬酸钠丝素蛋白—壳聚糖缓释微球的研究
作 者: 刘纯
导 师: 张学农
学 校: 苏州大学
专 业: 药物化学
关键词: 丝素蛋白 壳聚糖 缓释微球 双氯芬酸钠
分类号: R94
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
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内容摘要
目的:本文利用丝素蛋白特殊孔性结构以及壳聚糖优良成型性的特性,选用非甾体抗炎药双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium ,DS)作为模型药物,以丝素蛋白(Silk Fibroin ,SF)和天然材料壳聚糖(Chitosan ,CS)制备双氯芬酸钠丝素蛋白/壳聚糖缓释微球(DS-SF/CS -MS),通过两者之间的键合作用形成复合体,利用微球溶胀特性,增强药物在体内的作用时间,减少DS对胃肠道的刺激,降低毒副作用,延长作用时间,提高其顺应性。方法:(1)建立双氯芬酸钠HPLC体外分析方法,同时测定药物的平衡溶解度、解离常数、表观油水分配系数等基本理化性质;(2)通过比较产率,确定丝素蛋白的提取工艺;(3)采用乳化-化学交联固化法制备DS-SF/CS-MS,正交试验设计优化处方工艺;(4)采用扫描电镜、粉末X射线衍射、差示扫描量热(DSC)等方法和技术,对DS-SF/CS-MS的表面特征、外观形态、粉体学性质进行考察,另外动态透析法研究了微球的体外释放特性;(5)将DS-SF/CS-MS作为口服制剂,通过大鼠灌胃给药,研究药物制剂的体内动力学特征。结果:(1)确定双氯芬酸钠体外HPLC分析条件为:ODS2-C18(4.6mm×250mm, 5μm)色谱柱;流动相为甲醇:1.5%醋酸溶液(78:22);流速1.0ml·min-1;检测波长276nm;柱温30℃;进样量10μl。药物的平衡溶解度随着介质pH值的升高而有增大的趋势,其pKa为4.2183;(2)确定Na2CO3法脱去丝胶蛋白,CaCl2-H20-C2H5OH三元溶剂法降解丝素蛋白,制得再生丝素蛋白溶液;(3)以包封率、载药量(权重各占50%)为评价指标,通过正交设计得到最佳的处方制备条件为:乳化剂司盘比例0.010g/ml,壳聚糖浓度为4.5%,醋酸浓度为4%,戊二醛含量为0.025g/ml。实验证实,在此条件下得到的处方平均包封率为55.46%,载药量为10.78%,RSD分别为1.78%,1.39%(n=5);(4)扫描电镜照片显示微球近似球形、边缘清晰,微球平均粒径为(26.54±1.39)μm,且大小在20-30μm内的微球占总数的81.47%;DS-SF/CS-MS的X衍射、DSC图谱中,DS、SF以及CS的特征吸收峰均发生消失或转移;粉体学性质考察结果符合要求,流动性较好;载药微球体外释放符合Higuichi方程,载药微球释放时间可以持续200h;(5)大鼠体内的双氯芬酸钠血药浓度经时曲线符合一室模型,DS-SF/CS-MS的MRT与t1/2明显延长,其相对生物利用度为溶液剂的140.0%。结论:通过SF/CS分子间作用力结合形成的新型缓释制剂,既能够提高药物的包封率和载药量,同时又增强微球囊壁的物理强度,明显减缓释药速度,达到减小双氯芬酸钠对胃肠道刺激的目的,而且可以降低给药频率,改善病患的顺应性,因此适合作为缓释制剂供口服给药。
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全文目录
中文摘要 5-7 Abstract 7-9 一、引言 9-22 第一章 处方前研究 22-30 仪器与试药 22-23 方法与结果 23-29 讨论 29-30 第二章 蚕丝蛋白提取工艺的筛选 30-33 仪器与试药 30 方法与结果 30-32 讨论 32-33 第三章 双氯芬酸钠丝素蛋白-壳聚糖微球的制备 33-45 仪器与试药 33-34 方法与结果 34-44 讨论 44-45 第四章 双氯芬酸钠丝胶蛋白-壳聚糖微球的制备 45-51 仪器与试药 45-46 方法与结果 46-50 讨论 50-51 第五章 体外释放试验研究 51-55 仪器与试药 51 方法与结果 51-54 讨论 54-55 第六章 双氯芬酸钠丝素蛋白-壳聚糖微球的稳定性考察 55-58 仪器与试药 55 方法与结果 55-57 讨论 57-58 第七章 双氯芬酸钠丝素蛋白-壳聚糖微球药代动力学研究 58-69 仪器与试药 58-59 方法与结果 59-68 讨论 68-69 三、全文总结 69-71 四、参考文献 71-75 五、攻读硕士学位期间公开发表的文章 75-76 六、致谢 76
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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