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叶酸介导多西紫杉醇牛血清白蛋白肿瘤靶向纳米粒制备、表征及体外释放性能评价

作　者: 张智舟
导　师: 祖元刚
学　校: 东北林业大学
专　业: 植物学
关键词: 多西紫杉醇叶酸肿瘤靶向牛血清白蛋白纳米粒紫杉烷类体外释放靶向性非小细胞肺癌 BSA 滴加速度包封率去溶剂化水溶性纳米药物乳腺癌细胞制剂药物靶向药物传递靶向给药
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

多西紫杉醇(Docetaxel)是建立在紫杉醇基础上的第二代紫杉烷类抗癌药的代表,在抗癌试验中多西紫杉醇的活性比紫杉醇的活性要高。这种药物不仅仅只针对卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌具有良好的疗效,而且对前列腺癌、胰癌、和多种软组织肿瘤也都具有良好的疗效,是目前临床化疗药物的一线用药。但是目前多西紫杉醇制剂还存在一些缺点：非水溶性、无靶向性、致敏性和毒副作用。本文针对多西紫杉醇制剂水溶性差和无靶向性缺点进行靶向水溶性制剂的研究。尝试了常规反溶剂法、机械粉碎方法、超声乳化法和超临界流体反溶剂法制备多西紫杉醇纳米药物,但由于其各自的局限性无法制备出满意的纳米药物。最终选择去溶剂化-化学交联法制备DT-BSA-NPs来解决多西紫杉醇水溶性这一难题。用叶酸偶联DT-BSA-NPs解决其靶向性问题。通过对制备过程中的重要影响因素进行考察,选取6个因素的可行范围,并利用Design-expert软件进行析因数据优化,对实验中的白蛋白浓度、多西紫杉醇浓度、醇水比例、交联比、滴速等重要条件进行分析,最终得优化条件：BSA浓度为35.1mg/mL, DT浓度为3.96mg/mL,乙醇和水的比例为2.99,乙醇的滴加速度为0.5mL/min,搅拌时间为36 h,戊二醛和白蛋白交联比例为1。此条件预计结果为：粒径181.65 nm,最大包封率为26.3%,最大载药量12.43%。经过认证试验,用激光粒度仪测量了DT-BSA-NPs的粒径和电位,得出DT-BSA-NPs的粒径188nm、电位-39.76mV；用紫外分光光度计测出包封率为30.63%、载药量13.92%,确定得到的产品符合要求。之后用叶酸活性酯偶联制备成功的DT-BSA-NPs得到FA-DT-BSA-NPs,使其具有靶向性。通过对FA-DT-BSA-NPs进行紫外分光光度计检测,得到白蛋白摩尔数比偶联叶酸摩尔数为1：2.56。对FA-DT-BSA-NPs抽三个样品进行检验其粒径在190nm左右,电位-30mV左右,综合扫描电镜的超微图片,得知FA-DT-BSA-NPs的平均粒径要比DT-BSA-NPs略大,以无序的晶体状多西紫杉醇,被包裹后形成球状,且通过X-ray图谱发现FA-DT-BSA-NPs和多西紫杉醇峰值明显不同,说明多西紫杉醇晶型有改变。在红外光谱下可以清晰看到FA-DT-BSA-NPs在1652cm-1处有明显的特征峰,暗示有N-O化学键生成,不是单纯的物理混合。经过对干粉FA-DT-BSA-NPs复溶12小时的观察与检测。其各项数据未发生较大变化,基本一样。证明经复溶后的FA-DT-BSA-NPs在12小时内保持了良好的稳定性。经检测分散均匀的纳米微球,载药量和包封率无明显变化。用粒径201nm,包封率32.9%,载药量为14.8%的药物做体外释放实验。在最初的24h内药物传递速度比较快,之后缓慢释放至96h。证明其具有缓释性质。通过以上实验和分析,证实本实验得到的最终FA-DT-BSA-NPs产品粒径达到过0.22uM膜灭菌要求,并且分布均匀,形态规整。成功的改善了其水溶性,使其具有靶

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-8
1 绪论  8-22
  1.1 引言  8
  1.2 多西紫杉醇简介  8-11
    1.2.1 多西紫杉醇结构式  8-9
    1.2.2 多西紫杉醇的物化性质  9
    1.2.3 多西紫杉醇的生物活性  9
    1.2.4 多西紫杉醇抗癌作用机制  9-10
    1.2.5 多西紫杉醇新剂型  10-11
    1.2.6 多西紫杉醇作为抗肿瘤药物存在的问题  11
  1.3 白蛋白综述  11-13
    1.3.1 牛血清白蛋白简介  11-12
    1.3.2 白蛋白作为药物载体文献综述  12-13
  1.4 纳米化药物简介  13-18
    1.4.1 纳米技术  13
    1.4.2 纳米化药物概述  13-14
    1.4.3 纳米化药物的特点  14-15
    1.4.4 纳米药物的类型  15
    1.4.5 纳米化药物的制备方法  15-18
  1.5 靶向药物综述  18-19
    1.5.1 靶向药物简介  18-19
    1.5.2 受体介导靶向给药  19
    1.5.3 叶酸受体  19
  1.6 课题的提出及研究意义  19-20
    1.6.1 课题的提出  19-20
    1.6.2 课题研究的意义  20
  1.7 课题的研究内容及技术路线  20-22
    1.7.1 课题研究内容  20
    1.7.2 课题研究的技术路线  20-22
2 多西紫杉醇白蛋白纳米粒的制备和表征  22-43
  2.1 实验仪器与试剂  22
    2.1.1 实验仪器  22
    2.1.2 实验试剂与材料  22
  2.2 DT-BSA-NPs的制备与表征  22-24
    2.2.1 DT-BSA-NPs的制备方法  22
    2.2.2 DT-BSA-NPs单因素影响试验  22-23
    2.2.3 DT-BSA-NPs优化实验  23
    2.2.4 DT-BSA-NPs粒径和电位的测定  23
    2.2.5 DT-BSA-NPs成球率的测定  23-24
    2.2.6 DT-BSA-NPs包封率和载药量的测定  24
  2.3 实验结果与讨论  24-42
    2.3.1 单因素影响DT-BSA-NPs的预实验  24-27
    2.3.2 DT-BSA-NPs制备优化过程  27-38
    2.3.3 认证优化条件实验  38
    2.3.4 DT-BSA-NPs的检测  38-41
    2.3.5 成球率的检测结果  41-42
  2.4 本章小结  42-43
3 FA-DT-BSA-NPs的制备  43-48
  3.1 实验仪器与试剂  43
    3.1.1 实验仪器  43
    3.1.2 材料和试剂  43
  3.2 叶酸偶联DT-BSA-NPs的制备  43-44
    3.2.1 叶酸活性酯的制备  43
    3.2.2 叶酸偶联多西紫杉醇纳米微粒的制备  43
    3.2.3 叶酸活性酯和DT-BSA-NPs的偶联比测定  43
    3.2.4 FA-DT-BSA-NPs的制备扩大实验  43-44
  3.3 实验结果与讨论  44-47
    3.3.1 叶酸活性酯与DT-BSA-NPs偶联比的结果  44
    3.3.2 扩大实验结果  44-47
  3.4 本章小结  47-48
4 FA-DT-BSA-NPs质量标准建立  48-58
  4.1 FA-DT-BSA-NPs的检测  48
    4.1.1 粒径、电位和形态的检测  48
    4.1.2 包封率和载药量的测定  48
    4.1.3 稳定性实验  48
    4.1.4 体外释放实验  48
  4.2 实验结果与讨论  48-56
    4.2.1 粒径、电位和形态结果  48-53
    4.2.2 红外光谱图  53
    4.2.3 包封率载药量测定结果  53-54
    4.2.4 稳定性实验结果  54-55
    4.2.5 X-ray图谱  55-56
    4.2.6 体外释放结果  56
  4.3 本章小结  56-58
结论  58-59
参考文献  59-64
附录  64-65
攻读学位期间发表的学术论文  65-66
致谢  66-67

叶酸介导多西紫杉醇牛血清白蛋白肿瘤靶向纳米粒制备、表征及体外释放性能评价

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