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抗哮喘药普仑司特合成工艺的研究

作　者: 石刚
导　师: 吴范宏；赵敏
学　校: 华东理工大学
专　业: 有机化学
关键词: 普仑司特一锅法反应合成三聚氰氯
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

本论文是对抗哮喘药物普仑司特的合成工艺进行了改进研究和开发。本论文以本组同学合成制备的两个重要中间体4-苯基-1-溴丁烷和3-氨基-2-羟基苯乙酮盐酸盐为起始原料。经过醚化,水解,酰胺化,酮酯缩合,环合,胺解,酰胺脱水成氰,再与叠氮化钠反应得到目标产物普仑司特。文献报道的普仑司特的合成方法有很多种,与文献报道的制备工艺相比,本论文研究开发的工艺具有以下特点：原料廉价易得；减少了反应步骤,操作简单；多步反应都可以得到较高收率,减少了副产物的生成,避免排放有害物质；各反应操作条件温和,优化了生产工艺,降低了成本；总收率达到42.3%。其中酮酯缩合与环合两步反应合并为一锅法完成,减少了溶剂用量,缩短了反应时间,反应产物可以达到93%的收率,HPLC检测纯度达到99%以上,取得了良好的效果。在8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-腈的制备中,使用三聚氰氯作为脱水剂,比磷化合物更廉价环保,产物经HPLC检测纯度达到98%以上,适合工业化大生产。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章:前言  10-15
  1.1 哮喘病简述  10
  1.2 哮喘病的治疗  10
  1.3 治疗哮喘病常用的几种药物  10-11
  1.4 白三烯受体拮抗剂及合成抑制剂与哮喘  11-12
  1.5 普仑司特概述  12
  1.6 普仑司特的结构和应用情况  12-13
  1.7 普仑司特的市场前景和研究意义  13-15
第二章:文献综述  15-29
  2.1 普仑司特的合成路线  15-23
    2.1.1 路线1  15-16
    2.1.2 路线2  16-17
    2.1.3 路线3  17-18
    2.1.4 路线4  18-19
    2.1.5 路线5  19-20
    2.1.6 路线6  20-21
    2.1.7 路线7  21
    2.1.8 路线8  21-22
    2.1.9 路线9  22-23
  2.2 本论文合成路线的选择  23-27
    2.2.1 2-羟基-3-氨基-苯乙酮盐酸盐的合成分析  24
    2.2.2 4-苯基-1-溴丁烷的合成分析  24-25
    2.2.3 普仑司特的合成分析  25-27
  2.3 本论文选择的合成路线  27-29
第三章:实验部分  29-40
  3.1 实验药品和实验仪器  29-30
    3.1.1 实验药品  29
    3.1.2 实验和分析仪器  29-30
  3.2 实验步骤  30-40
    3.2.1 4-(4-苯丁氧基)苯甲酸甲酯9的合成  30
    3.2.2 4-(4-苯丁氧基)苯甲酸10的合成  30-31
    3.2.3 2-乙酰基-6-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺基]苯酚11的合成  31-32
    3.2.4 4-[2-羟基-3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羟基-2-丁烯酸乙酯12的合成  32
    3.2.5 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧脂乙酯13的合成  32-33
    3.2.6 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧脂乙酯13的一锅法合成  33-34
    3.2.7 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺14的合成  34
    3.2.8 不同胺解方法的尝试  34-37
    3.2.9 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-腈15的合成  37-38
    3.2.10 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-腈15用三聚氰氯的脱水合成  38
    3.2.11 4-氧代-8-(4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃16(普仑司特)的合成  38-40
第四章:实验结果与讨论  40-55
  4.1 4-[2-羟基-3-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羟基-2-丁烯酸乙酯12的合成工艺研究  40-41
    4.1.1 草酸二乙酯投料量对反应结果的影响  40-41
    4.1.2 乙醇钠投料量对反应结果的影响  41
    4.1.3 不同物料配比的确定  41
  4.2 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧脂乙酯13的合成工艺研究  41-45
    4.2.1 不同酸物质对反应结果的影响  42
    4.2.2 对化合物13副产物的研究  42-43
    4.2.3 化合物13纯化处理的研究  43-44
    4.2.4 一锅法合成化合物13的研究  44-45
    4.2.5 一锅法反应条件的优化  45
  4.3 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺14的合成工艺研究  45-47
    4.3.1 不同胺解方法尝试的总结和分析  46
    4.3.2 胺解反应条件的优化  46-47
  4.4 8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-腈15的合成工艺研究  47-51
    4.4.1 POCl_3脱水由酰胺制备氰基化合物15的方法  47-49
    4.4.2 对甲苯磺酰氯/吡啶体系制备氰基化合物15的方法  49
    4.4.3 SOCl_2脱水由酰胺制备氰基化合物15的方法  49-50
    4.4.4 三聚氰氯脱水制备氰基化合物15的方法  50-51
  4.5 4-氧代-8-(4-(4-苯丁氧基)苯甲酰胺基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃16(普仑司特)的合成及其纯化工艺研究  51-53
    4.5.1 化合物16的重结晶纯化  51-52
    4.5.2 化合物16的化学纯化处理方法  52-53
  4.6 普仑司特合成路线的确定  53-55
第五章总结与展望  55-57
  5.1 总结  55
  5.2 展望  55-57
参考文献  57-61
致谢  61-62
发表相关论文  62-63
化合物一览表  63-64
附图  64-73

抗哮喘药普仑司特合成工艺的研究

内容摘要

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