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石杉碱甲固体脂质纳米粒的研究

作　者: 李园
导　师: 林华庆
学　校: 广东药学院
专　业: 药剂学
关键词: 石杉碱甲 固体脂质纳米粒 高压乳匀法 冷冻干燥 经皮给药系统
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)是以体内可生物降解的、固体的天然或合成类脂材料为载体,将药物吸附或包裹于脂质核中制成粒径10~1000nm的固体胶粒给药体系的纳米给药体系。SLN既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏少的优点,又兼具脂质体、乳剂毒性低、能大规模生产的优点是一种极有发展前景的新型给药系统。本文以增加难溶性药物石杉碱甲的经皮渗透为主体思路,制备了石杉碱甲固体脂质纳米粒透皮给药系统,并对其的体外经皮渗透性进行了研究。在处方前研究中,建立了以0. 02mol·L-1磷酸二氢钾(pH值为3.90)-乙腈(86∶14)为流动相的高效液相色谱法测定药物的含量,方法简单、结果准确。测定了药物的在不同介质中溶解度及油/水分配系数,结果表明,石杉碱甲的脂溶性高,适合于做SLN的模型药物。同时对石杉碱甲原料体外经皮渗透性做了初步研究,为研究石杉碱甲固体脂质纳米粒体的经皮渗透行为奠定了基础。在处方前研究的基础上,采用改进的热高压乳匀法制备Hup A-SLN。以纳米粒粒径、包封率和稳定性为指标,首先考察了处方中脂质材料种类及用量、乳化剂种类及用量等处方因素对Hup A-SLN制备的影响,然后通过固定处方来考察工艺条件中乳化温度、搅拌时间、搅拌速度等因素对Hup A-SLN质量的影响。在此基础上,以制得Hup A-SLN的包封率为指标,采用正交设计进行优化,确定了最佳处方组成。以最优处方制得的Hup A-SLN平均粒径为31.6±1.6nm,包封率为73.26±1.30%。为了保证Hup A-SLN的质量,本文对Hup A-SLN的制剂学性质进行了详细研究。采用透射电镜观察了SNL的表面形态,用Zetasizer 3000HS型纳米激光粒度分析仪测定了SNL粒径和Zeta电位。对透析法和超滤法这两种包封率的测定方法做了比较。并对Hup A-SLN进行了初步稳定性考察,结果表明Hup A-SLN在室温(25℃)的环境中放置2个月后外观、平均粒径、Zeta电位及包封率等相关理化性质皆保持稳定稳定性良好,而在低温(4℃)的贮藏条件下稳定性差。冷冻干燥不仅可解决SLN长期放置的稳定性问题,且冻干后的冻干品可为制备石杉碱甲的不同制剂奠定基础。本文研究了Hup A-SLN冷冻干燥的工艺,选择不同糖类作为冻干保护剂,制得了Hup A-SLN的冻干品。以冻干品的外观、再分散后的粒径大小为指标,对固体脂质纳米粒冷冻干燥的工艺进行了优化。采用优化后的冻干工艺制备的Hup A-SLN的冻干品为均匀的淡白色块状固体,外观饱满,室温(25℃)的环境中放置3个月稳定性良好。最后对Hup A-SLN体外经皮渗透性做了深入研究,比较了不同含药量的石杉碱甲固体脂质纳米粒及其纳米粒凝胶与石杉碱甲原料药体外的透皮能力。结果表明石杉碱甲固体脂质纳米粒及其纳米粒凝胶的透皮能力要优于石杉碱甲原料,且含药量越高体外透皮能力越好。

全文目录


摘要  9-11
Abstract  11-13
前言  13-21
第一章 处方前研究及含量测定分析方法的建立  21-34
  第一节 石杉碱甲固体脂质纳米粒含量测定分析方法的建立  21-26
    1. 仪器和试药  21
      1.1 仪器  21
      1.2 试药  21
    2. 实验方法和结果  21-25
      2.1 色谱条件选择  21-22
      2.2 专属性试验  22-23
      2.3 线性范围考察  23
      2.4 精密度试验  23-24
      2.5 稳定性试验  24
      2.6 回收率试验  24-25
      2.7 Hup A -SLN 含量的测定  25
    3. 讨论  25-26
    4. 小结  26
  第二节 石杉碱甲溶解度及油水分配系数的测定  26-29
    1. 仪器和试药  27
      1.1 仪器  27
      1.2 试药  27
    2. 实验方法和结果  27-29
      2.1 溶解度的测定  27-28
      2.2 油/水分配系数的测定  28-29
    3. 小结  29
  第三节 石杉碱甲经皮渗透研究  29-34
    1. 仪器和试药  30
      1.1 仪器  30
      1.2 试药  30
    2. 实验方法和结果  30-33
      2.1 石杉碱甲体外经皮渗透实验中接收液的选择  30-31
      2.2 色谱条件  31
      2.3 数据处理  31-33
    3. 讨论  33
    4. 小结  33-34
第二章 石杉碱甲固体脂质纳米粒的制备  34-52
  第一节 处方的考察  34-42
    1. 仪器与试药  34-35
      1.1 仪器  34-35
      1.2 试药  35
    2. 实验方法与结果  35-40
      2.1 评价指标  35-36
      2.2 制备工艺  36
      2.3 处方优选  36-40
        2.3.1 载药脂质的选择  36-38
        2.3.2 脂质用量的优选  38
        2.3.3 乳化剂种类的选择  38-39
        2.3.4 乳化剂用量的选择  39-40
        2.3.5 药脂比的考查  40
    3. 讨论  40-42
    4. 小结  42
  第二节 制备工艺的考察  42-48
    1. 仪器与试药  42-43
      1.1 仪器  42-43
      1.2 试药  43
    2. 实验方法和结果  43-47
      2.1 制备方法的选择  43-44
      2.2 工艺条件的考察  44-47
        2.2.1 温度的选择  44
        2.2.2 油相、水相的加入方式  44-45
        2.2.3 水相滴加速度  45
        2.2.4 搅拌速度  45
        2.2.5 搅拌时间  45
        2.2.6 高压均质压力及循环次数  45-47
    3. 讨论  47-48
    4. 小结  48
  第三节 正交实验设计  48-52
    1. 仪器与试药  48
      1.1 仪器  48
      1.2 试药  48
    2. 实验方法和结果  48-51
      2.1 因素和水平的确定  48-49
      2.2 正交实验设计优化处方  49-50
      2.3 工艺的验证  50-51
    3. 小结  51-52
第三章 石杉碱甲固体脂质制剂学评价  52-69
  第一节 石杉碱甲固体脂质纳米粒包封率测定方法的选择  52-62
    1. 仪器和试药  52-53
      1.1 仪器  52
      1.2 试药  52-53
    2. 实验方法和结果  53-61
      2.1 色谱条件选择  53
      2.2 方法学考察  53-56
      2.3 包封率的测定方法  56-61
        2.3.1 透析法  56-59
        2.3.2 超滤离心法  59-61
    3. 讨论  61-62
    4. 小结  62
  第二节 石杉碱甲固体脂质纳米粒理化性质研究  62-69
    1. 仪器与材料  62
      1.1 仪器  62
      1.2 试药  62
    2. 实验方法和结果  62-67
      2.1 外观  62-63
      2.2 形态观察  63
      2.3 粒径大小及分布  63-65
      2.4 固体脂质纳米粒Zata 电位的测定  65-67
      2.5 pH 值的测定  67
    3. 讨论  67-68
    4. 小结  68-69
第四章 固体脂质纳米粒的初步稳定性考察  69-79
  第一节 冷冻干燥工艺研究  69-76
    1. 仪器和试药  69-70
      1.1 仪器  69
      1.2 试药  69-70
    2. 实验方法和结果  70-75
      2.1 冷冻干燥的一般过程  70
      2.2 冻干保护剂的选择  70-73
        2.2.1 评价指标  70-71
        2.2.2 试验设计与结果  71-72
        2.2.3 初步优选处方冻干对粒径的影响  72-73
      2.3 冻干工艺的考察  73-74
        2.3.1 预冻时间的考察  73
        2.3.2 干燥时间的考察  73-74
        2.3.3 冻干工艺的确定  74
      2.4 冻干制剂的质量评价  74-75
        2.4.1 外观  74
        2.4.2 再分散性  74
        2.4.3 粒径和Zeta 电位  74-75
        2.4.4 包封率  75
    3. 讨论  75
    4. 小结  75-76
  第二节 制剂稳定性的初步考察  76-79
    1. 仪器和试药  76
      1.1 仪器  76
      1.2 试药  76
    2. 实验方法和结果  76-78
      2.1 固体脂质纳米粒的初步稳定性考察  76-77
      2.2 冻干制剂的初步稳定性考察  77-78
    3. 讨论  78
    4. 小结  78-79
第五章 石杉碱甲固体脂质纳米粒体外经皮渗透研究  79-86
  第一节 石杉碱甲固体脂质纳米粒与凝胶剂的经皮渗透研究  79-83
    1. 仪器和试药  79
      1.1 仪器  79
      1.2 试药  79
    2. 实验方法和结果  79-81
      2.1 石杉碱甲固体脂质纳米粒的制备  79-80
      2.2 石杉碱甲固体脂质纳米粒凝胶的制备  80
      2.3 离体皮肤的制备  80
      2.4 体外透皮扩散实验  80
      2.5 色谱条件  80
      2.6 数据处理及结果  80-81
    3. 讨论  81-82
    4. 小结  82-83
  第二节 不同含药量石杉碱甲固体脂质纳米粒的经皮渗透研究  83-86
    1. 仪器和试药  83
      1.1 仪器  83
      1.2 试药  83
    2. 实验方法和结果  83-84
      2.1 离体皮肤的制备  83
      2.2 体外透皮扩散实验  83
      2.3 色谱条件  83
      2.4 数据处理及结果  83-84
    3. 讨论  84-85
    4. 小结  85-86
全文结论  86-88
参考文献  88-94
攻读硕士学位期间发表的论文  94-95
致谢  95

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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