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ROP透皮贴片的研制及体内外评价

作　者: 文慧英
导　师: 余瑜
学　校: 重庆医科大学
专　业: 生物制药与生物医用材料
关键词: ROP 透皮贴片经皮给药系统体内外评价
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

背景罗匹尼罗(Ropinirole,ROP)为非麦角碱类药物,是第二代多巴胺受体的激动剂,能有效而选择性激动脑内黑质-纹状体多巴胺D2受体[1],单独使用能明显减轻早期震颤麻痹症状,显著降低运动障碍的发生,能较好控制帕金森病(PD)各种阶段的症状。主要适应症为治疗PD综合症和多动腿症[2][3]。其作用机制与罗替戈汀(Rotigoetine)、培高利特(Pergolide)相似[4]。在《新的帕金森病治疗指南》中已将ROP作为代替左旋多巴治疗早期疾病的一线药物[5]。ROP以口服制剂,于1996年在英国首次上市,商品名为Requip;于1997年9月获美国FDA批准上市。根据国外临床应用ROP口服制剂出现的生物利用度不高、胃肠副反应明显等问题,为此,就ROP药物的其它剂型也在不断开发,目前,ROP缓释片剂在美国FDA刚获批准[3],ROP口腔喷雾剂拟将于2011年进入临床研究,ROP渗透泵型控释制剂在中国正进行临床前研究[6]。目的本文针对ROP口服生物利用度低和胃肠副反应明显等主要问题,望通过ROP的新型透皮贴片研制,以期达到提高生物利用度、革除胃肠副反应的目的。为开发ROP透皮给药系统及其临床应用提供依据。方法1.采用两室水平扩散池,建立了水平扩散池大鼠皮透皮实验方法,考察原料药的经皮渗透性。2.采用Franz扩散池,建立了Franz扩散透皮(SD大鼠皮)释药模型方法,考察ROP透皮贴片的累积透皮量、透皮速率和稳态经皮渗透速率等。3.采用反相高效液相色谱法,建立了ROP透皮贴片中主药含量测定的反相高效液相色谱分析方法。4.采用差示扫描量热分析(DSC)法,考察ROP在透皮贴片中的存在状态。5.采用单因素法,考察混合胶DT4098/BP4202的配比、促渗剂用量、载药量等因素,探讨其制剂对透皮的影响,对透皮贴片制剂进行处方单因素考察和处方筛选优化。6.采用HPLC-MS/MS方法,建立了HPLC-MS/MS法测定血浆中ROP含量的分析方法。结果1. ROP用药形式的确定:经对ROP游离碱(ROP.base)及其盐酸盐(ROP.HCl)的理化性质及渗透性能对比研究,确定以ROP.base作为透皮贴片的主药。2. ROP存在形式的研究:差示扫描量热分析(DSC)研究显示,ROP在透皮贴片中以分子或无定形形式存在。3. ROP透皮贴片中主药含量测定的反相高效液相色谱法研究显示,ROP.base在0.71～70.66μg/mL浓度范围内具有良好的线性关系(r=0.9999),RSD小于0.5%,该方法快速、准确且重现性好。4.血浆中ROP含量测定的HPLC-MS/MS方法研究:经试验显示, ROP浓度在0.02~416.72ng/mL范围内具有良好的线性关系(r=0.9998),RSD小于6.0%,该方法能够达到生物样品检测方法的要求。5.处方考察及其优化研究:采用累积透皮量、透皮速率和稳态经皮渗透速率等作为作为贴片经皮(SD大鼠)渗透指标,考察以混合胶DT4098 /BP4202的配比、促渗剂量和载药量等因素对制剂透皮的影响,经试验确定了ROP透皮贴片的最佳处方,即混合胶DT4098/BP4202的配比为1/4,促渗剂氮酮量为1%,载药量为4%。6.制备工艺研究:经试验显示,ROP透皮贴片的涂布厚度为0.2 mm,烘干温度为60℃时,含药胶层的皮肤粘附性、胶层的完整性、均匀性和贴片的外观均良好。7.稳定性研究:经加速3个月研究结果表明,ROP透皮贴片稳定性良好,其含量和有关物质均符合透皮贴片要求。8.局部刺激性研究:经兔腹部和背部皮肤的刺激性考察显示,ROP透皮贴片贴于兔背部3天内,对皮肤无刺激性。9.药动学研究:经兔体内药代动力学实验研究显示,兔体内3天能达到稳定的透皮速率和稳定的血药浓度,其体内稳态血药浓度为25.0 ng/mL,这表明该ROP透皮贴片具有一定的缓释特征。结论本文通过对ROP理化性质研究,选择ROP.base为模型药物,研制出了ROP透皮贴片。经体内试验研究表明,该透皮贴片无刺激,生物相容良好;在兔体内稳态的血药浓度为25.0 ng/mL,其体内稳态透皮速率和稳定的血药浓度能维持3天,这表明该ROP透皮贴片具有一定缓释特征。这些研究结果对ROP透皮给药系统的开发及其临床应用奠定了基础,具有一定的理论和实用价值。

全文目录

符号说明  5-7
中文摘要  7-11
英文摘要  11-16
前言  16-19
第一部分 ROP 经皮渗透性能的研究  19-25
  1 材料与仪器  19-20
  2 方法和结果  20-24
  3 讨论  24
  4 小结  24-25
第二部分 ROP 透皮贴片的研究  25-44
  1 材料与仪器  25-26
  2 方法和结果  26-42
  3 讨论  42-43
  4 小结  43-44
第三部分 ROP 透皮贴片的体外质量研究  44-51
  1 材料与仪器  44-45
  2 方法和结果  45-50
  3 讨论  50
  4 小结  50-51
第四部分 ROP 透皮贴片体内初步药动学研究  51-60
  1 材料与仪器  51-52
  2 方法和结果  52-58
  3 讨论  58
  4 小结  58-60
全文总结  60-62
参考文献  62-64
文献综述  64-71
  参考文献  70-71
致谢  71-72
攻读硕士学位期间发表的论文  72

ROP透皮贴片的研制及体内外评价

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