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原白头翁素及其衍生物的制备及对铜绿假单胞菌群体感应系统调控的毒力因子的影响
作 者: 邓丽
导 师: 吕子敏;廖芳
学 校: 华中科技大学
专 业: 药物化学
关键词: 原白头翁素 卤代呋喃酮 铜绿假单胞菌 QS系统 毒力因子
分类号: R285
类 型: 硕士论文
年 份: 2010年
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内容摘要
目的:制备原白头翁素及其衍生物,并研究其对铜绿假单胞菌(PA)的生长及群体感应系统(QS系统)调控的毒力因子的表达的影响,探讨其对铜绿假单胞菌QS系统的抑制活性及其抗感染机制。方法:以蔗糖为起始物,经水解、分子内酯化、溴加成、脱溴化氢,制得原白头翁素及其二聚物白头翁素;通过蔗糖水解、溴代,并与浓硫酸反应,制得原白头翁素的含溴衍生物4-溴-5-溴代亚甲基-2(5H)-呋喃酮(即呋喃酮C-30);通过蔗糖水解、酯化、Stobbe缩合、闭环,制得原白头翁素的衍生物4-(4-氯苯甲基)-5-亚甲基-2(5H)-呋喃。用UV、IR、1H-NMR对中间体和目标物进行结构鉴定。以呋喃酮C-30作为阳性对照,测定原白头翁素对铜绿假单胞菌标准株PAO1生长的影响,在对PAO1生长不抑制的条件下,研究其对铜绿假单胞菌QS系统调控的毒力因子中胞外3种毒力因子(绿脓菌素、蛋白水解酶和弹性蛋白酶)的表达的影响。结果:目标化合物原白头翁素、白头翁素、呋喃酮C-30及所有中间体及均用1H-NMR进行了结构确证。4-(4-氯苯甲基)-5-亚甲基-2(5H)-呋喃的制备尚未完成,其中间体的结构已经确证。在实验所采用的浓度下,原白头翁素对铜绿假单胞菌的生长未表现出明显的抑制作用,但对PAO1的毒力有明显的影响。虽然活性比呋喃酮C-30弱,但是与培养基对照组相比,原白头翁素组绿脓菌素的分泌量减少,蛋白水解酶和弹性蛋白酶的活性降低,并呈现出剂量依赖关系。结论:原白头翁素能抑制铜绿假单胞菌标准株PAO1的QS系统调控的3种毒力因子(绿脓菌素、蛋白水解酶和弹性蛋白酶)的表达,与QS抑制剂呋喃酮C-30的作用相似,提示原白头翁素抗感染的机制可能是抑制QS系统,抑制的毒力因子表达,降低铜绿假单胞菌的毒力。
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全文目录
中文摘要 7-8 ABSTRACT 8-9 前言 9-13 参考文献 12-13 第一章 原白头翁素及其衍生物的制备 13-38 1 合成路线的选择 13-17 2 仪器与试剂 17 3 实验步骤与方法 17-21 4 实验结果 21-32 5 讨论 32-36 6 总结 36 参考文献 36-38 第二章 原白头翁素对铜绿假单胞菌群体感应系统调控的毒力因子表达的影响 38-52 1 材料与仪器 38-40 2 数据处理 40-41 第一节 原白头翁素对铜绿假单胞菌生长的影响 41-43 1 实验方法 41-42 2 结果 42-43 第二节 原白头翁素对铜绿假单胞菌群体感应系统调控的毒力因子表达的影响 43-48 1 实验方法 43-45 2 结果 45-48 第三节 讨论与总结 48-50 1 讨论 48-49 2 总结 49-50 参考文献 50-52 综述:以铜绿假单胞菌群体感应为靶点研究抗致病性药物的进展 52-64 参考文献 61-64 致谢 64-65 附录1:附图 65-78
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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学
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