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BCL-2基因多态性与高发区人群食管、贲门癌及其癌前病变发病风险的相关性研究

作　者: 袁丽
导　师: 张立玮；王士杰
学　校: 河北医科大学
专　业: 内科学
关键词: 食管癌贲门癌癌前病变 BCL-2 基因多态性肿瘤易感性
分类号: R735
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的:我国是食管癌的高发地区,每年因食管癌死亡者约15万人,占全世界食管癌死亡人数的1/2。河北省磁县、涉县地处太行山南麓,是国内主要食管癌高发区,近年来研究发现该地区贲门癌的发病率也处于较高水平,存在食管癌和贲门癌共同高发的现象,具有相似的流行病学特征及环境危险因素。研究表明营养缺乏、不良的生活饮食习惯以及吸烟、饮酒等环境因素是食管癌和贲门癌发病的主要危险因素,但并不是暴露于相同环境因素中的所有人群都发病,提示个体之间存在遗传易感性的差异,并且这种易感性差异在肿瘤发生发展中起重要作用。因此探讨与食管癌、贲门癌相关的多基因遗传特征十分必要。BCL-2基因是一种癌基因,在细胞分化早期通过对抗促凋亡因子而延长细胞的生存期,使已有DNA受损的细胞永生化,从而增加其他基因突变的机会,与肿瘤的早期形成密切相关。本课题检测了凋亡抑制基因BCL-2启动子区转录起始点-938(C/A)基因多态性,以探索其与太行山南麓高发区人群食管癌(Esophageal carcinoma,EC)、贲门癌(Gastric cardiac adenocarcinoma,GCA)及其癌前病变(precancerous lesions)发病风险的相关性。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,对766例个体(食管癌145例、食管癌前病变165例、贲门癌169例、贲门癌前病变92例和正常对照195例)进行研究。所有标本均取自内镜活检的食管、贲门粘膜组织,同时记录个人史、吸烟饮酒状态、家族史等信息,并排除自身其它恶性肿瘤史。组织DNA的提取采用UNIQ-10柱式动物基因组DNA抽提试剂盒提供的方法进行,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphasm, PCR-RFLP)方法检测BCL-2的基因型,任选显示不同基因型的标本进行DNA测序。数据统计分析采用SPSS13.0版软件包(SPSS Company, Chicago, Illinois, USA)进行,P<0.05认为有统计学意义。对BCL-2基因型在正常对照组中的分布情况进行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型分布比较采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归模型计算经性别、年龄、吸烟、饮酒状况和上消化道癌家族史校正的相对风险度的比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)。结果:1研究对象的一般特征:1.1食管癌、癌前病变组的吸烟者比例(分别为46.2%和38.2%)与对照组(34.4%)相比,食管癌组有显著性差异(χ2值为4.889,P值为0.027),经年龄、性别、家族史和饮酒校正后的OR值为4.405(95%CI=0.838-2.646)。1.2贲门癌、癌前病变组吸烟比例(分别为56.8%和43.5%)显著高于对照组(34.4%)(χ2=18.446和2.223,P=0.000和0.136),经性别、年龄等调整后的OR值为3.158 (95%CI=1.624-6.140)。1.3食管癌、癌前病变组及贲门癌、癌前病变组的家族史比例分别为(35.2%、40.0%、33.1%、43.5%)显著高于对照组(33.8%),但无统计学意义(P>0.05);以上四组中饮酒患者比例与对照组相比,亦无统计学意义。2 BCL-2-938 SNP与食管癌、贲门癌及其癌前病变的关系2.1食管癌及癌前病变组与对照组中BCL-2多态位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),三组BCL-2-938位点AA、CA、CC基因型频率分别为11.0%、40.7%、48.3%;11.5%、41.8%、46.7%;19.0%、47.2%、33.8%,CC基因型在食管癌、癌前病变组与对照组间分布有显著性差异(P值均<0.05),与AA基因型相比携带CC基因型个体可显著增加食管癌及癌前病变发病风险,经性别、年龄、吸烟、饮酒、家族史校正后的OR值分别2.418(95%CI=1.245-4.696)和2.386(95%CI =1.195-4.764)。2.2贲门癌、癌前病变组与对照组中的BCL-2多态位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),三组BCL-2-938AA、CA、CC基因型频率在分别为10.7%、40.8%、48.5%;8.7%、42.5%、47.8%和19.0%、47.2%、33.8%。BCL-2-938CC基因型频率在贲门癌前病变组、贲门癌组均显著高于对照组,有统计学意义(P值均<0.05),与AA基因型相比,携带CC基因可显著增加贲门癌及其癌前病变的发病风险,经性别、年龄、吸烟、饮酒、家族史校正后的OR值分别2.564(95%CI=1.268-5.184)和2.810(95%CI =1.179-6.639)。3分层分析3.1根据个体吸烟状况进行分层分析发现,吸烟阳性组中,与AA基因型相比携带CC基因型明显增加食管癌、贲门癌的发病风险,经性别、年龄、家族史、饮酒校正后的OR值分别为3.176(95%CI=1.009-9.994)和3.635(95%CI=1.226-10.777)。但该分层分析未发现BCL-2-938 SNP对食管癌前病变及贲门癌前发病风险的影响。在食管贲门癌患者吸烟阳性组中携带CC基因型与AA基因型相比可显著增加其发病风险。3.2根据个体饮酒状况进行分层分析发现,与AA基因型相比,携带CC基因型可显著增加非饮酒个体食管癌及其癌前病变的发病风险,经性别、年龄、家族史、吸烟校正后的OR值分别为2.64(195%CI=1.197-5.825)和2.097(95%CI=1.012-4.344);在贲门癌及癌前病变组中携带CC基因型与AA型相比可显著增加非饮酒个体的发病风险,经其他因素校正后的OR值分别为2.379 ( 95 % CI = 1.053-5.377 )和3.708 ( 95 % CI =1.278-10.760)。而BCL-2-938 C/A SNPs并不影响饮酒史阳性个体的食管癌、贲门癌及其癌前病变的发病风险。3.3根据有无上消化道家族史分层分析发现,与BCL-2-938C/ASNP的AA基因型相比,携带CC基因型可显著增加UGIC家族史阴性的个体食管癌及其癌前病变、贲门癌及其癌前病变的发病风险(P值均<0.05),经性别、年龄、吸烟、饮酒校正后的OR值分别为2.692(95%CI=1.162-6.232 )、2.452 ( 95 % CI = 1.078-5.573 )和2.632 ( 95 % CI =1.148-6.032)、4.240(95%CI=1.419-12.671)。而在UGIC家族史阳性组中三种基因型分布频率未见统计学差异。3.4根据性别进行分层分析发现,与AA基因型相比,CC基因型可增加男性患贲门腺癌及其癌前病变的发病风险,经年龄、吸烟、饮酒状况和家族史校正后的OR值分别为2.563(95%CI=1.003～6.551)、4.178(95%CI=1.098～15.889),但未发现BCL-2-938C/A SNPs与食管鳞癌及其癌前病变发病风险相关。结论:1. BCL-2-938 CC基因型与AA基因型相比可显著增加食管癌、贲门癌的发病风险;同时与AA基因型相比,CC基因型亦可显著增加食管及贲门癌前病变的发病风险。2.吸烟可显著增加高发区人群食管癌、贲门癌的发病风险;同时吸烟阳性组中BCL-2-938 CC基因型携带者食管癌及贲门癌的发病风险亦显著增加。3. BCL-2基因多态性可能与非饮酒、无上消化道家族史个体的食管癌及癌前病变发病风险相关,即CC基因可显著增加上述个体的发病风险。4. BCL-2基因多态性可能与男性、非饮酒、无上消化道家族史个体的贲门癌及癌前病变发病风险相关,即CC基因可显著增加上述个体的发病风险。

全文目录

中文摘要  4-8
英文摘要  8-14
研究论文 BCL-2 基因多态性与高发区人群食管、贲门癌及其癌前病变发病风险的相关性研究  14-46
  前言  14-15
  材料与方法  15-22
  结果  22-26
  附图  26-30
  附表  30-38
  讨论  38-43
  参考文献  43-46
综述凋亡抑制基因BCL-2 在消化系肿瘤中的研究进展  46-55
致谢  55-56
个人简历  56

BCL-2基因多态性与高发区人群食管、贲门癌及其癌前病变发病风险的相关性研究

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