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白介素2、白介素4和白介素12B基因多态性与胃癌易感性的分子流行病学研究

作　者: 吴娟
导　师: 徐耀初；沈洪兵
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 白介素2(IL2) 白介素4(IL4) 白介素12 (IL12) 基因多态性胃癌贲门癌病例对照研究分子流行病学
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

在中国,胃癌是比较常见的恶性肿瘤,给我国带来了很沉重的疾病负担,并且成为肿瘤预防和控制策略的重点对象之一。从解剖学角度上,胃癌分为贲门癌(近端)和非贲门癌(远端);从病理学角度分,胃癌分为肠型(高分化型)和弥漫型(低分化或未分化型)。关于胃癌的确切发病机制目前还不是很清楚。目前普遍认为,慢性炎症可以导致许多肿瘤尤其是消化道肿瘤的发生,与急性炎症反应(血管改变为主)不同之处在于慢性炎症可引起单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞以及浆细胞)浸润并伴有组织损伤和组织修复。炎症反应在消化道肿瘤(包括胃癌)的发生和发展过程起着潜在作用并成为肿瘤研究中的热点之一。炎症反应是由一系列抗炎和促炎细胞因子参与的。其中白介素12(IL12)是诱导型的Th1细胞因子,白介素2(IL2)是具有代表性的Th1细胞因子,白介素4(IL4)是诱导型的Th2细胞因子,它们在调节Th1/Th2平衡、细胞增生凋亡以及炎症反应所介导的肿瘤形成中发挥着关键性的作用。因此,我们推测白介素2(IL2)、白介素4(IL4)以及白介素12(IL12)的基因型改变(多态性)可能与胃癌的发生有关。本研究采用以人群为基础的病例对照研究方法,就IL2、IL 4启动子区域以及IL12B 3’UTR区基因多态性与江苏地区胃癌遗传易感性的关系进行研究,结果对于进一步阐明胃癌的发病机制和发现与我国人群胃癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,从而为实施目标明确的个体预防具有重要的理论和实践意义。【目的】探讨中国人群中IL2启动子区域G-330T (rs2069762)、IL4启动子区域T-168C(rs2070874)以及IL12B基因3’UTR(A1188C)(rs3212227)位点单核苷酸多态性与胃癌的遗传易感性的关系。【方法】采用病例对照研究设计和分子流行病学研究方法,收集江苏省胃癌高发地区(扬中、宜兴、扬州和南京)经组织病理学明确诊断的胃癌新发患者1045例并且收集1100例与病例生活在同一地区的经性别、年龄频数匹配的健康对照人群。采用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测三个位点基因型,盲法进行基因型的判读,每个位点随机抽取10%的样本,盲法进行重复检测,比较不同基因型与胃癌风险的关系。【结果】1、各位点基因型在胃癌病例与对照组中的分布IL 2 G-330T的三种基因型频率在整个病例组中分别为9.2%(GG),43.0%(GT)和47.8%(TT),在贲门癌病例中分别为10.5%(GG),43.5%(GT),46.1%(TT),在非贲门癌病例中为7.1%(GG),45.8%(GT),47.1%(TT)。在整个对照组中,8.0% (GG),44.3%(GT),47.7%(TT)。在整个胃癌病例组和对照组中IL 2 G-330T基因型差异无统计学意义(χ2=1.00,P=0.606)。将病例的两种类型(贲门癌、非贲门癌)分别与对照组比较,均没有发现显著性差异的基因型分布(贲门癌χ2=2.24,P=0.326;非贲门癌χ2=0.46,P=0.793)。IL 4 T-168C TT、TC及CC基因型在整个病例组中分别为71.4%,26%,2.6%;在贲门癌病例中分别为74.2%,23.3%,2.5%。在非贲门癌患者中分别为68.3%,29.3%,2.4%,整个对照组中这三种基因型分别占67.6%,30.2%,2.2%。只在贲门癌病例组和对照组中发现有显著性差异(χ2=7.41,P=0.025)。IL 12B基因A1188C位点三种基因型频率在对照组中分别为31.0%(AA),51.6%(AC)和17.3%(CC)。在胃癌病例组中分别为33.5%(AA),49.1%(AC)和17.4%(CC)。在胃贲门癌中分别为30.9%(AA),50.2%(AC)和18.9%(CC)。在非贲门癌中分别为35.8%(AA),47.2%(AC)和17.0%(CC)。三种基因型在病例组和对照组中分布无统计学显著性(χ~2=1.695,P=0.429),在贲门癌组、非贲门癌以及对照组间均无统计学差异(贲门癌χ~2=0.584,P=0.747;非贲门癌χ~2=3.069,P=0.216)。2、多因素Logistic回归分析对性别、年龄、吸烟以及饮酒状况进行调整,与携带IL2 G-330T GG基因型者比较,携带TT基因型者患胃贲门癌的风险降低了34%(校正OR=0.66,95%CI=0.44-0.99),联合GT/TT基因型与GG基因型比较,患胃贲门癌的风险也是降低的(校正OR=0.68,95%CI=0.46-0.99)。另外,与携带IL 4 T-168C TT基因型者比较,携带TC基因型可以显著降低患胃癌的风险(校正OR=0.81,95%CI=0.67-0.98),同样,在贲门癌中也发现了这种关联(校正OR=0.70,95%CI=0.54-0.92),但在非贲门癌中没有发现这种显著性关联(校正OR=0.96,95%CI=0.73-1.26)。将IL 2和IL4这两个位点联合起来分析,携带-330GT/TT并且携带-168CT/CC可以显著降低胃贲门癌的患病风险(P=0.05)。在IL 12B基因中,与AA基因型相比,AC和CC基因型与胃癌均无显著性关联(校正OR和95%CI分别为0.89,0.73-1.09;0.92,0.71-1.20)。将AC型和CC型联合构建显性模型,也没有发现有统计学意义的关联(校正OR=0.90,95%CI=0.74-1.08)。同样病例分组的贲门癌和非贲门癌均没有发现统计学差异。3、分层分析以年龄、性别、吸烟、饮酒等因素作为分层因素,结果显示,IL2 G-330T携带GT/TT基因型降低胃贲门癌的患病风险在较年轻组、男性组、吸烟和饮酒个体中更为显著(年轻组个体校正OR=0.52,95%CI=0.29-0.93;男性组校正OR=0.52,95%CI=0.33-0.81,吸烟组个体校正OR=0.53,95%CI=0.31-0.92以及饮酒个体校正OR=0.40,95%CI=0.19-0.83)。在IL4T-168C中,携带TC/CC在男性中可以降低23%的胃癌患病风险(校正OR=0.77,95%CI=0.61-0.97),而在大于等于60岁,男性以及吸烟者中均可以降低胃贲门癌的发病风险(校正OR和95%CI分别为:0.63,0.45-0.89;0.61,0.44-0.84以及0.64,0.42-0.97)。在非贲门癌中没有发现这种关联性。对IL 12B基因A1188C多态位点进行分层分析,饮酒人群中携带C等位基因可以降低胃癌的发病风险(校正OR=0.69,95%CI=0.47-0.99)。【结论】IL2和IL4启动子区基因多态性与中国人群胃癌的遗传易感性有关,而IL 12B基因A1188C位点多态性可能与中国人群胃癌发病风险无关。这些结果,有必要进行功能学或大样本的其他种族人群研究进一步验证。

全文目录

中文摘要  4-8
英文摘要  8-11
白介素2、白介素4 和白介素128基因多态性与胃癌易感性的分子流行病学研究  11-46
  前言  11-16
  材料与方法  16-25
  结果  25-34
  讨论  34-38
  小结  38-39
  参考文献  39-46
附录一主要缩略词中英文对照  46-47
附录二已发表论文  47-48
综述  48-60
  参考文献  54-60
致谢  60

白介素2、白介素4和白介素12B基因多态性与胃癌易感性的分子流行病学研究

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