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羧甲基壳聚糖修饰的盐酸阿霉素脂质体的制备及性能研究

作　者: 杨善祥
导　师: 徐云龙
学　校: 华东理工大学
专　业: 材料科学与工程
关键词: 羧甲基壳聚糖纳米脂质体细胞抗肿瘤
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

恶性肿瘤,又称为癌症,已经成为一类严重危害人类生命健康的疾病。多年来,肿瘤的治疗主要是采取化学类药物治疗的手段。但化学药剂的副作用限制了其发展,研究新型药剂已经成为解决这一问题的主要方法。本文以羧甲基壳聚糖作为脂质体表面修饰剂,采用薄膜分散-细胞粉碎-pH梯度法制备了羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素纳米脂质体,对脂质体的粒径大小和形貌进行了表征,考察了载药方法与处方对阿霉素脂质体包封率的影响；同时考察了羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体在不同pH值、细胞培养基和不同温度下的药物不同释放行为及体外储存稳定性,结果表明羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素纳米脂质体外观圆整,颗粒间彼此分散独立,粒径较小；体外药物释放行为表明羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体具有显著的pH敏感特性；4℃下储存具有更好的稳定性。采用MTT法、流式细胞仪、荧光显微镜等方法,综合考察了阿霉素、普通阿霉素脂质体和羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体三张不同药剂对不同肿瘤细胞(MB231、Hela、Hepg-2等)的细胞毒性、抑制率以及药物阿霉素的摄取,研究羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体与不同细胞的相互作用,结果表明：在较低浓度下,空白羧甲基壳聚糖对于不同细胞没有明显的抑制作用；三种不同药剂与MB231、Hela、Hepg-2细胞相互作用时,对于细胞的抑制作用随着时间的增加而增加,与普通阿霉素脂质体相比,羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体具有更好的药效,且在不同时间内对于药物的摄取量优于普通阿霉素脂质体。分别将阿霉素、阿霉素脂质体和羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体三种药剂通过静脉注射到SD大鼠体内,采用高效液相法和荧光分光光度法测定血液和组织中的药物浓度,比较药代动力学参数和组织分布情况,结果表明：羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体可以增加阿霉素在血液循环系统中的停留时间,延长其半衰期,降低药物在心脏等组织的蓄积。建立了MB231荷瘤裸鼠模型,通过静脉给药的方式,考察了阿霉素、普通阿霉素脂质体、羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体对于荷瘤小鼠实体瘤抑制作用。结果表明：羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体具有更高抑瘤率,瘤重抑制率达到84.72%；同时羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体在肿瘤部位的药物浓度较高,具有明显的靶向性。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-11
第1章绪论  11-25
  1.1 前言  11-12
  1.2 脂质体载药系统简介  12-23
    1.2.1 概述  12-13
    1.2.2 组成和结构  13-15
    1.2.3 脂质体的分类  15-16
    1.2.4 脂质体的制备方法  16-17
    1.2.5 脂质体的修饰  17-18
    1.2.6 脂质体的质量评价  18-21
    1.2.7 脂质体与细胞的相互作用  21-23
  1.3 表面修饰剂  23
  1.4 模型药物的性质与结构  23-24
  1.5 选题意义、研究目标及研究内容  24-25
    1.5.1 选题意义  24
    1.5.2 研究目标  24
    1.5.3 研究内容  24-25
第2章羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体的制备与性能表征  25-41
  2.1 引言  25-26
  2.2 实验仪器与药剂  26
    2.2.1 仪器  26
    2.2.2 试剂  26
  2.3 实验方法  26-29
    2.3.1 脂质体的制备  26-27
    2.3.2 不同取代度羧甲基壳聚糖的制备  27
    2.3.3 羧甲基壳聚糖的纯化  27
    2.3.4 性能测试与表征  27-29
  2.4 结果与讨论  29-40
    2.4.1 羧甲基壳聚糖红外谱图  29-30
    2.4.2 羧甲基壳聚糖修饰后脂质体形貌  30-31
    2.4.3 羧甲基壳聚糖修饰后脂质体粒径及其分布  31
    2.4.4 载药方法与处方对于包封率的影响  31-34
    2.4.5 不同pH值下的药物体外缓释  34-35
    2.4.6 细胞培养基中的药物释放  35-36
    2.4.7 不同温度下的药物释放  36
    2.4.8 储存稳定性  36-40
  2.5 本章小结  40-41
第3章羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体体外细胞实验  41-58
  3.1 引言  41
  3.2 实验仪器与试剂  41-42
    3.2.1 仪器  41-42
    3.2.2 试剂  42
    3.2.3 细胞株  42
  3.3 实验方法  42-43
    3.3.1 细胞的复苏与培养  42
    3.3.2 脂质体对细胞的毒性  42-43
    3.3.3 细胞抑制实验  43
    3.3.4 细胞摄取  43
  3.4 结果与讨论  43-56
    3.4.1 细胞毒性  43-46
    3.4.2 细胞抑制  46-50
    3.4.4 细胞摄取  50-56
  3.5 本章小结  56-58
第4章羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体药动学及体内分布研究  58-68
  4.1 引言  58
  4.2 实验仪器与试剂  58-59
    4.2.1 仪器  58
    4.2.2 试剂  58-59
    4.2.3 实验动物  59
  4.3 血浆和各组织中药物含量的测定  59-61
    4.3.1 血浆和各组织中药物含量测定方法的建立  59-60
    4.3.2 动物实验设计  60-61
  4.4 结果与讨论  61-66
    4.4.1 标准曲线方程的确定  61-63
    4.4.2 药动学曲线方程的确定  63-65
    4.4.3 药物在不同组织的分布  65-66
  4.5 本章小结  66-68
第5章羧甲基壳聚糖修饰的阿霉素脂质体抗肿瘤作用研究  68-74
  5.1 引言  68
  5.2 实验仪器与药剂  68-69
    5.2.1 仪器  68
    5.2.2 试剂  68-69
  5.3 细胞培养与动物模型的建立  69-70
    5.3.1 细胞培养  69
    5.3.2 荷瘤小鼠模型的建立  69
    5.3.3 实验设计  69-70
  5.4 结果与讨论  70-73
    5.4.1 MB231核瘤小鼠模型的建立  70
    5.4.2 不同药剂的治疗效果  70-72
    5.4.3 在组织内的药物分布  72-73
  5.5 本章小结  73-74
第6章结论  74-76
参考文献  76-83
攻读硕士期间发表论文和专利  83-84
致谢  84

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