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注射用间苯三酚的研制

作　者: 李健和
导　师: 彭六保
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: 注射用间苯三酚处方工艺质量研究制剂稳定性配伍稳定性血管刺激性肌肉刺激性溶血性全身过敏性
分类号: R714.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

1目的本研究旨在制备注射用间苯三酚,建立质量控制方法,考察制剂稳定性和配伍稳定性,并进行过敏性、溶血性及局部刺激性试验,以此评价其用药的安全性、有效性、稳定性和质量可控性。2方法2.1处方工艺研究通过填充剂选择、原液配制、活性炭用量考察、pH值范围确定、共熔点测定、冻干工艺研究等优化出注射用间苯三酚的最佳处方工艺,中试生产三批样品并检测质量,考察其处方工艺是否可行、稳定,产品质量是否可控、合格。2.2质量研究按中国药典2005年版二部附录对注射剂的要求,对注射用间苯三酚的性状、鉴别、检查、含量等进行研究,建立其质量控制方法。2.3稳定性考察通过影响因素试验、加速试验和长期试验考察注射用间苯三酚的制剂稳定性,以性状、pH值、澄明度、干燥失重、有关物质、含量、无菌和细菌内毒素检查为重点考察项目,考察温度、湿度、光照对其性质的影响。以配伍前后药液外观性状、pH值、渗透压、不溶性微粒和含量为重点考察项目,考察注射用间苯三酚与临床常用输液的配伍稳定性,为临床合理用药提供依据。2.4安全性试验在血管刺激性试验中,观察家兔分别连续5d注射间苯三酚及生理盐水后的变化,肉眼观察注射部位的血管有无充血、周围组织有无水肿,并进行病理切片检查。在肌肉刺激性试验中,注射间苯三酚于家兔左右两腿股四头肌内,注射后48h处死动物并解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射局部刺激反应,进行病理组织学检验。在溶血试验中,观察注射用间苯三酚在4h内有无溶血和凝集现象。在全身过敏性试验中,3组豚鼠隔日3次分别腹腔注射间苯三酚、生理盐水和5%鸡蛋清0.5mL后,于首次给药后第14d和21d分别静脉注射上述药液1.0mL,观察攻击后15min内动物的变化。3结果3.1处方工艺研究采用甘露醇作为注射用间苯三酚骨架支撑剂,配制10mg·mL-1的待冻溶液,加入配液量的0.05%针用活性炭,40℃保温静置30min,抽滤脱炭。药液pH值控制在4.0-6.0范围内,生产中一般控制在5.0左右。共熔点在-2℃左右,冻干工艺总耗时在40h左右。3.2质量研究本品性状为白色或类白色疏松块状物或粉末。鉴别(1)和(2)是根据间苯三酚化学结构中含有酚羟基而制定的,鉴别(3)是根据间苯三酚的液相色谱特性而制定的,上述鉴别专属性强,操作简便快速。根据实测结果拟订其酸度范围为：4.0-6.0。有关物质检查系采用含量测定项下的色谱条件,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈-水(9：91)为流动相,检测波长265nm,理论板数按间苯三酚峰计算应不低于3000。系统适用性试验及酸、碱、氧化、光、热破坏性试验和最低检测限考查结果表明：杂质及降解产物与样品主峰基本分离,最小检测限能够满足检测要求。根据研发中杂质检测数据的累积和稳定性试验结果,质量标准中规定有关物质限量应<1.0%。其它检查系参照中国药典2005年版二部附录注射剂项下的有关规定制订。采用高效液相色谱法测定间苯三酚含量,结果表明在0.13-1.04mg·mL-1浓度范围内线性关系良好,专属性强,待测溶液在考察的8h内稳定,精密度高,重现性好,平均回收率为100.6%,RSD为0.46%；可科学、合理、有效地控制质量。3批样品含量均在90.0%-110.0%的规定限度内。3.3稳定性考察注射用间苯三酚经影响因素试验考察10d、加速试验考察6个月、长期试验考察24个月,各项考察指标的测定结果与0月比较,均基本上无明显变化,示其在上述试验条件下样品较为稳定。避光保存,有效期暂定为二年。注射用间苯三酚与0.9%氯化钠、5%葡萄糖和10%葡萄糖注射液的配伍试验结果显示：配伍后的4h内,药液仍均为无色澄明液体,pH值、渗透压、不溶性微粒和含量基本上无明显变化,配伍后的物理化学稳定性良好,可配伍使用。3.4安全性试验家兔静脉给予间苯三酚后,未见血管异常改变,病理切片显示血管组织无坏死及变性,与对照耳比较无明显病理形态学差异,可供静脉滴注用；肌注给药后未见刺激作用；对红细胞不产生溶血和凝聚作用；豚鼠过敏试验阴性。4结论注射用间苯三酚处方工艺合理、可行,质量可控、稳定,用药安全、有效。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-13
前言  13-16
仪器、药品、材料与试剂  16-18
第一章注射用间苯三酚处方及工艺研究  18-30
  1 剂型选择及剂量确定  18
  2 间苯三酚的主要理化性质  18-19
  3 填充剂选择  19-20
  4 原液配制  20
  5 活性炭用量考察  20-21
  6 药液pH值范围确定  21-22
  7 共熔点测定  22-24
  8 冻干工艺研究  24
  9 完整处方及制备工艺  24-27
  10 中试三批样品及质量考察  27-28
  11 讨论与小结  28-30
第二章注射用间苯三酚质量研究  30-47
  1 性状  30
  2 鉴别  30-31
  3 检查  31-42
  4 含量测定  42-46
  5 讨论与小结  46-47
第三章注射用间苯三酚制剂稳定性研究  47-51
  1 试验目的  47
  2 考察项目  47
  3 影响因素试验  47-48
  4 加速试验  48-49
  5 长期试验  49
  6 讨论与小结  49-51
第四章注射用间苯三酚配伍稳定性研究  51-53
  1 试验目的  51
  2 试验方法及结果  51
  3 讨论与小结  51-53
第五章注射用间苯三酚安全性试验研究  53-63
  1 试验目的  53
  2 血管刺激性试验  53-57
  3 肌肉刺激性试验  57-59
  4 溶血性试验  59-60
  5 全身过敏性试验  60-62
  6 讨论与小结  62-63
结论  63-64
参考文献  64-67
综述  67-91
  参考文献  85-91
致谢  91-93
攻读硕士学位期间主要研究成果  93-99

注射用间苯三酚的研制

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