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胆固醇—乙二醇壳聚糖接枝物载阿霉素自聚集纳米粒的制备和体内外初步研究
作 者: 李永杰
导 师: 尹寿玉;金一
学 校: 延边大学
专 业: 药剂学
关键词: 胆固醇—乙二醇壳聚糖接枝共聚物 聚合物纳米粒 阿霉素 体外释放 细胞毒性 体内药动学 药效学
分类号: R943
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
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内容摘要
阿霉素(Doxorubicin,DOX)在多种肿瘤的化学治疗中占有重要地位,阿霉素最主要的毒性是心脏毒性。阿霉素静脉注射后可被全身组织迅速摄取,导致相对平均的组织分布,往往在治疗的同时产生毒副作用,严重影响阿霉素的抗肿瘤治疗价值。为此,本论文研制了DOX纳米粒制剂,利用静脉注射纳米粒后,药物可以在体内缓慢释放的特点,达到提高抗肿瘤药物治疗指数,降低药物给药剂量并减少药物毒副作用的目的。利用乙二醇壳聚糖—胆固醇接枝共聚物(CHGC)以阿霉素(DOX)为模型药物,采用透析法制备载药纳米粒(DCNs)。实验结果显示,在一定范围内随着投药量的增加,聚合物载药量也增加。本课题对阿霉素聚合物纳米粒的体外释放特征进行考察。分别选取不同pH(5.5,6.5,7.4)的磷酸缓冲盐溶液作为释放介质考察载药纳米粒在不同pH环境下的释放特征。结果表明,载药聚合物纳米粒在体外的释放具有pH依赖性,表现为较低pH情况下,聚合物纳米粒内部的阿霉素快速释放;随着pH的升高,累积释放百分率逐渐降低。这是由于在低pH下,内核中疏水性的阿霉素发生解离,很大程度的提高了溶解度,促进了阿霉素进一步的释放。对于抗肿瘤给药体系,这种pH敏感特性能够使药物更好地在肿瘤组织释放,发挥肿瘤抑制作用,而降低对正常细胞和组织的毒副作用。实验还考察了高低不同载药量的阿霉素聚合物纳米粒在pH(5.5,6.5,7.4)PBS的释放,结果显示72 h内低载药量的阿霉素纳米粒累积释放百分率较高,而高载药量的阿霉素纳米粒累积释放较少。考察了CHGC纳米粒对Hela细胞后的细胞生长的影响,CHGC纳米粒对Hela细胞的IC50为0.346 mg/mL,表明载体的毒性较小。体外细胞毒性的实验结果表明,经过透析法将阿霉素包封在聚合物纳米粒后,阿霉素纳米粒仍然具有与游离药物阿霉素基本相当的体外细胞毒性,前者的IC50稍大于后者,这是由于纳米粒的释药过程缓慢以及入核时间较长引起的。Hela细胞毒性实验结果都表明,游离阿霉素和载药纳米粒的细胞毒性都随着作用时间的延长而增加,即具有时间依赖性。实验利用激光共聚焦显微镜(CLSM)观察了Hela细胞摄取阿霉素的情况。结果表明在0.5h时游离阿霉素基本进入细胞核,而载药纳米粒在细胞核中的荧光强度很低,到了4h中的CLSM图中药物基本进核,说明纳米粒的入胞过程是通过内吞机制。大鼠体内药动学实验表明能明显延长阿霉素的半衰期,能明显增加AUC,具有长循环能力。小鼠体内药效学实验表明DCN-10组的抗肿瘤活性最好,其抑瘤率与阿霉素组的抑瘤率没有显著性差异;DCN-10与阿霉素组的肿瘤体积大小都显著分别低于CHGC组与空白对照组;给药后DOX组的小鼠体重呈现下降趋势,DCN-10能明显降低DOX的心脏毒性。
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全文目录
摘要 8-10 Abstract 10-12 第一章 前言 12-18 1.1 聚合物胶束在给药系统中的应用 12-13 1.2 疏水改性壳聚糖的研究现状 13-15 1.3 抗肿瘤药物的研究 15-16 1.4 阿霉素的研究现状 16-17 1.5 课题的提出 17-18 第二章 DCNs的制备与质量评价 18-31 2.1 材料与仪器 18-19 2.2 实验方法 19-21 2.3 结果与讨论 21-31 第三章 DCNs体外细胞学研究 31-37 3.1 材料与仪器 31-32 3.2 实验方法 32-33 3.3 结果与讨论 33-37 第四章 DCNs大鼠体内药动学研究 37-44 4.1 材料与方法 37 4.2 实验方法 37-39 4.3 结果与讨论 39-44 第五章 DCNs S_(180)荷瘤小鼠的药效学研究 44-50 5.1 材料与仪器 44 5.2 实验方法 44-45 5.3 结果与讨论 45-50 第六章 总结 50-52 6.1 50 6.2 50 6.3 50 6.4 50-51 6.5 51 6.6 51-52 参考文献 52-55 致谢 55-56 综述 56-62
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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