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布地奈德的立体选择性临床药动学研究

作　者: 陆又铭
导　师: 钟大放
学　校: 浙江工业大学
专　业: 药物分析
关键词: 液相色谱-串联质谱法 超高效液相色谱-串联质谱法 布地奈德差向异构体 立体选择性药动学
分类号: R969.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


背景布地奈德(Budesonide, BUD)是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代糖皮质激素,由两个差向异构体22R-和22S-布地奈德含量大约1：1组成。临床上主要用于哮喘、过敏性鼻炎和炎症性肠病的治疗。目前尚无右布地奈德粉雾剂的人体药动学研究和布地奈德口服给药后两差向异构体的立体选择性人体药动学研究报道。目的一是建立快速、灵敏、专属的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定人血.浆中单一差向异构体22R-布地奈德,并应用于右布地奈德(22R-BUD)粉雾剂肺吸入人体药动学研究。二是建立超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)同时测定人血浆中差向异构体22R-和22S-布地奈德,并应用于口服布地奈德肠溶缓释胶囊的立体选择性人体药动学研究。方法以布地奈德-d8为内标,血浆样品碱化后,经正己烷/二氯甲烷/异丙醇(2:1:0.1, v/v/v)液-液提取,以乙腈/5mmol/L醋酸铵(75：25,v/v)为流动相,通过Capcell Pak C18MG柱(100×4.6mm,5μm)分离,实现单一差向异构体22R-布地奈德的测定；以乙腈/5mmol/L醋酸铵/乙酸(29：71：0.142,v/v/v)为流动相,通过Acquity UPLC BEH C18柱(50×2.1mm,1.7μm),流速为0.7mL/min,实现两差向异构体的基线分离及同时测定；采用Qtrap5500型三重四级杆串联质谱仪,电喷雾电离源,以多反应监测(MRM)方式进行负离子监测,用于定量分析的离子反应分别为m/z489→357(布地奈德差向异构体),m/z497→357(内标,布地奈德-d8差向异构体)。结果测定人血浆中单一差向异构体22R-布地奈德的线性范围为2.0～1000pg/mL,定量下限为2.0pg/mL。应用该方法研究36名中国健康受试者肺吸入右布地奈德粉雾剂160,320和640μg后的药动学结果显示：在160～640μg的剂量范围内,22R-布地奈德具有线性药代动力学特征。同时测定人血浆中差向异构体22R-和22S-布地奈德的线性范围分别为5.0～500pg/mL和5.0～3000pg/mL,定量下限均为5.0pg/mL。应用该方法研究20名中国健康受试者口服布地奈德肠溶缓释胶囊6mg或9mg后的药动学结果显示：22S-/22R-布地奈德的曲线下面积(AUC0-∞)比约为6,血浆总清除率(CL/F)比约为0.17,药动学差异显著。结论本文建立了LC-MS/MS法测定人血浆中单一差向异构体22R-布地奈德和UHPLC-MS/MS法同时测定人血浆中差向异构体22R-和22S-布地奈德。两方法均具有灵敏度高、选择性强、分析时间短的优点,且后者分离度好,分别成功应用于肺吸入右布地奈德粉雾剂人体药动学研究和口服布地奈德肠溶缓释胶囊立体选择性人体药动学研究。发现口服布地奈德后,差向异构体的药动学行为有显著的立体选择性。

全文目录


摘要  4-7
ABSTRACT  7-10
目录  10-13
符号说明  13-14
第一章 前言  14-22
  1.1 手性药物的立体选择性药动学研究  14-15
  1.2 布地奈德临床药动学文献资料  15-19
    1.2.1 布地奈德的临床应用  16-17
    1.2.2 布地奈德的吸收与分布  17
    1.2.3 布地奈德的代谢与排泄  17-18
    1.2.4 布地奈德立体选择性药动学研究  18-19
  1.3 布地奈德的生物样品分析方法报道  19-20
  1.4 实验目的和计划  20-21
  附表  21-22
第二章 LC-MS/MS法测定人血浆中22R-布地奈德  22-33
  2.1 实验目的  22
  2.2 仪器、药品与试剂  22-23
    2.2.1 仪器  22-23
    2.2.2 药品与试剂  23
  2.3 建立LC-MS/MS法测定人血浆中22R-布地奈德  23-26
    2.3.1 溶液配制  23-24
    2.3.2 质谱条件的优化  24-25
    2.3.3 色谱条件的优化  25-26
    2.3.4 预处理方法的优化  26
  2.4 分析方法确证  26-31
    2.4.1 方法的选择性  26-28
    2.4.2 残留  28-29
    2.4.3 线性范围和定量下限  29-30
    2.4.4 方法的精密度与准确度  30
    2.4.5 血浆样品提取回收率  30-31
    2.4.6 基质效应考察  31
    2.4.7 稳定性考察  31
  2.5 讨论  31-33
第三章 右布地奈德粉雾剂人体药动学研究  33-44
  3.1 实验目的  33
  3.2 材料与方法  33-35
    3.2.1 研究对象  33
    3.2.2 药品及来源  33
    3.2.3 给药方案和样品采集  33-34
    3.2.4 血浆样品分析  34
    3.2.5 已测样品再分析  34
    3.2.6 数据处理  34-35
  3.3 结果  35-42
  3.4 结果分析及讨论  42-44
第四章 UHPLC-MS/MS法同时测定人血浆中差向异构体22R-和22S-布地奈德  44-59
  4.1 实验目的  44
  4.2 仪器、药品与试剂  44-45
    4.2.1 仪器  44
    4.2.2 药品与试剂  44-45
  4.3 分离制备22S-布地奈德对照品  45-48
    4.3.1 溶液配制  45
    4.3.2 建立HPLC法分离差向异构体22R-和22S-布地奈德  45-46
    4.3.3 22 S-布地奈德浓度和纯度测定  46-48
  4.4 建立UHPLC-MS/MS法测定人血浆中差向异构体22R-和22S-布地奈德  48-50
    4.4.1 溶液配制  48-49
    4.4.2 色谱条件的优化  49-50
  4.5 分析方法确证  50-57
    4.5.1 方法的选择性  50-52
    4.5.2 残留  52-53
    4.5.3 线性范围和定量下限  53-55
    4.5.4 方法的精密度与准确度  55
    4.5.5 稀释质控样品考察  55-56
    4.5.6 血浆样品提取回收率  56
    4.5.7 基质效应考察  56
    4.5.8 稳定性考察  56-57
  4.6 讨论  57-59
第五章 布地奈德肠溶缓释胶囊立体选择性药动学研究  59-73
  5.1 实验目的  59
  5.2 材料与方法  59-60
    5.2.1 研究对象  59
    5.2.2 药品及来源  59
    5.2.3 给药方案和样品采集  59-60
    5.2.4 血浆样品分析  60
    5.2.5 已测样品再分析  60
    5.2.6 数据处理  60
  5.3 结果  60-72
  5.4 结果分析及讨论  72-73
第六章 结论  73-74
参考文献  74-78
致谢  78-79
个人简历及攻读期成果  79-80
附录：22S-布地奈德2D号受试者的单次给药色谱图  80-88

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 临床药理学 > 药物代谢动力学
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