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肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的免疫调节功能研究

作　者: 刁智娟
导　师: 郑德先
学　校: 北京协和医学院
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: TRAIL 免疫调节 肿瘤浸润淋巴细胞 CTL Treg
分类号: R730.2
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
下　载: 6次
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内容摘要


肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)能诱导多种肿瘤细胞发生凋亡,而对正常细胞几乎无毒副作用,因而具有良好的临床应用前景。目前,人体中已发现5种TRAIL受体,分别为DR4、 DR5、DcR1、DcR2和OPG。其中DR4和DR5的胞内区拥有完整的死亡结构域,能够介导细胞凋亡相关信号转导途径,并引起细胞死亡。DcR1没有死亡结构域,DcR2的死亡结构域不完整,OPG是分泌的可溶性受体,因而这三个受体被称为假受体(decoy receptor).这些假受体可以与TRAIL结合,但均不能介导细胞凋亡。小鼠只有一种凋亡诱导受体mDR5和两种假受体mDcRl和mDcR2。迄今,TRAIL及其受体的功能研究大部分集中在细胞凋亡上,但TRAIL在许多正常细胞上均有表达,其生理功能尚不很清楚。TRAIL或TRAIL受体敲除的小鼠没有明显表型异常,但更容易发生肿瘤转移,提示其在肿瘤免疫监视方面发挥重要作用。此外,TRAIL-1-小鼠更易患自身免疫性关节炎和糖尿病,TRAIL-R-1-小鼠对多种病原体感染的固有免疫应答增强。这些结果表明TRAIL/TRAIL-R及其介导的信号转导途径在免疫调节中起重要作用。在小鼠和人类中,CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)占外周CD4+T细胞的5—10%,占外周血淋巴细胞的1—2%。转录因子Foxp3对CD4+CD25+Treg细胞的发育和功能起关键作用,并可作为Treg细胞表面的一个特异性标志。Treg在控制自身抗原耐受方面发挥重要作用,也可能是肿瘤逃逸的一种机制。体内外封闭TRAIL/DR5通路能明显减弱Treg抑制活性和细胞毒作用,提示TRAIL/DR5在Treg介导的免疫抑制中可能发挥重要作用。此外,CD4+CD25+Treg细胞可选择性地积聚在肿瘤内部,并抑制肿瘤浸润的CD8+T细胞功能而促进肿瘤生长。本研究以对TRAIL不敏感的肿瘤细胞为模型,探讨TRAIL的免疫调节功能。我们发现,Hepal-6肝癌细胞在体外对TRAIL诱导的凋亡不敏感,但在小鼠Hepal-6移植瘤内注射TRAIL重组蛋白,能显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期；进一步研究显示,瘤内注射TRAIL重组蛋白使肿瘤浸润的CD4+CD25+Treg细胞数量减少,但对外周淋巴结和脾脏中的Treg细胞数量没有影响；而且,肿瘤浸润的CD4+CD25+Treg细胞表面mDR5表达增加,但幼稚的CD4+CD25+Treg细胞表面检测不到mDR5表达；CD4+CD25+Treg细胞对TRAIL诱导的凋亡比CD4+CD25-T细胞更加敏感；瘤内注射TRAIL重组蛋白能增加肿瘤浸润CD8+CTL数量和活性,从而增强其抗肿瘤的细胞毒作用。上述结果表明,TRAIL除了可直接诱导肿瘤细胞凋亡外,还具有诱导肿瘤Treg细胞凋亡、促进肿瘤特异CTL数量和活性的免疫调节功能,首次为TRAIL在肿瘤治疗中的免疫调节作用提供了新鲜资料。

全文目录


缩写词表  4-6
摘要  6-8
Abstract  8-10
前言  10-13
材料与方法  13-27
结果  27-40
讨论  40-43
小结  43-44
参考文献  44-51
综述  51-62
  参考文献  57-62
在读期间发表论文及参加会议情况  62-63
致谢  63-64

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 一般性问题 > 肿瘤病理学、病因学
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