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生物相容的pH响应性三嵌段共聚物的合成及应用

作　者: 张文玲
导　师: 倪沛红
学　校: 苏州大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 两亲性嵌段共聚物 ATRP 开环聚合生物相容性生物可降解性 pH响应性药物释放基因载体
分类号: O631.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

生物可降解的两亲性嵌段共聚物,由于其具有良好的生物相容性和生物降解性能,被广泛应用于生物医学领域,包括药物/基因传输体系、组织工程等。本文利用开环聚合(ROP)和原子转移自由基聚合(ATRP)相结合的方法设计合成两种pH响应的两亲性三嵌段共聚物,研究了它们在水溶液中的自组装行为,并初步研究了它们在药物释放和基因输送方面的潜在应用。本论文的具体研究内容如下:第一部分两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-PCL-b-PDMAEMA以Sn(Oct)2为催化剂,用聚乙二醇单甲醚(mPEG)为引发剂开环聚合ε-己内酯(ε-CL)合成两嵌段共聚物mPEG-b-PCL;再将其与α-溴代异丁酰溴反应得到ATRP大分子引发剂mPEG-b-PCL-Br,然后通过ATRP法引发甲基丙烯酸-2-(N, N-二甲氨基)乙酯(DMAEMA)聚合,得到两亲性三嵌段共聚物mPEG-b- PCL-b-PDMAEMA。利用FT-IR、1H NMR、GPC、TGA对聚合物的化学结构、组成、分子量及分子量分布进行表征。利用荧光探针法、TEM和HPPS研究了两亲性三嵌段共聚物在不同pH值的缓冲液中的自组装行为。研究结果表明,共聚物的水溶液行为受亲疏水链段的长度、水相的pH值等因素的影响。聚合物的稳定性实验结果表明,该两亲性嵌段共聚物在酸性条件下容易发生酯键的断裂而水解,而在中性条件下,聚合物相对比较稳定。细胞毒性测试(MTS法)结果表明,在相同浓度下该三嵌段共聚物的毒性明显小于支化的聚乙烯亚胺(25 kDa),具有良好的细胞相容性。此外,我们研究了共聚物与DNA的作用情况,以及用于疏水性药物萘普生的体外释放。实验结果表明,聚合物绑定DNA的能力随着PDMAEMA链段的增长而增强;随着PCL疏水链段的增长,聚合物的载药量增加,药物的释放速率降低;而在碱性条件下的药物释放速率比中性条件下更快。第二部分两亲性三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA首先合成双官能团引发剂2-羟乙基-2-溴代异丁酸酯(HEBI)和环状单体2-乙氧基-2-氧-1, 3, 2-二氧磷杂环戊烷(EEP)。再以Sn(Oct)2为催化剂,用HEBI对ε-CL开环聚合制备HEBI-PCL均聚物,再利用HEBI-PCL中的末端羟基进一步对EEP开环聚合,得到PEEP-b-PCL两嵌段共聚物。最后,通过ATRP法引发DMAEMA聚合,得到两亲性三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA。采用1H NMR、GPC对聚合物化学结构、分子量及分子量分布进行表征,已有的实验结果表明,已成功地合成了HEBI-PCL均聚物和PEEP-b-PCL两嵌段共聚物。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-11
第一章前言  11-32
  1.1 论文研究工作的意义  11-12
  1.2 文献综述  12-30
    1.2.1 医药用生物降解性高分子材料进展  12-18
      1.2.1.1 天然可降解高分子  12-13
      1.2.1.2 化学合成的可降解高分子  13-18
      1.2.1.3 生物合成的可降解高分子  18
    1.2.2 两亲性嵌段共聚物  18-23
      1.2.2.1 pH 响应的嵌段共聚物  19-21
      1.2.2.2 温度响应的嵌段共聚物  21-23
    1.2.3 两亲性嵌段共聚物的生物医学应用  23-30
      1.2.3.1 药物载体  23-27
      1.2.3.2 基因载体  27-30
  1.3 本论文研究内容  30-32
    1.3.1 mPEG-b-PCL-b-PDMAEMA 体系  30-31
    1.3.2 PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA 体系  31-32
第二章两亲性三嵌段共聚物m PEG-b-PCL-b-PDMAEMA 的合成及应用  32-60
  2.1 三嵌段共聚物mPEG-b-PCL-b-PDMAEMA 的制备  32-38
    2.1.1 原料与试剂  32
    2.1.2 缓冲溶液的配制  32-33
    2.1.3 聚合反应步骤  33-34
    2.1.4 测试与表征  34-38
  2.2 结果与讨论  38-60
    2.2.1 共聚物的合成及表征  38-44
      2.2.1.1 核磁共振氢谱表征  39-40
      2.2.1.2 分子量及分子量分布  40-42
      2.2.1.3 红外光谱表征  42-43
      2.2.1.4 热重分析  43-44
      2.2.1.5 元素分析  44
    2.2.2 两亲性三嵌段共聚物的水溶液行为  44-51
      2.2.2.1 临界聚集浓度(CAC)测试  44-47
      2.2.2.2 自组装形态研究  47-50
      2.2.2.3 粒径测试  50-51
    2.2.3 聚合物的稳定性测试  51-52
    2.2.4 聚合物的毒性测试  52-53
    2.2.5 聚合物与DNA 相互作用的初步研究  53-54
    2.2.6 药物的装载与释放研究  54-60
      2.2.6.1 Nap 标准曲线的绘制  56-57
      2.2.6.2 聚合物载药量的测定  57-58
      2.2.6.3 萘普生的体外释放实验  58-60
第三章两亲性三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA 的合成及应用  60-72
  3.1 三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA 的制备  60-66
    3.1.1 原料与试剂  60
    3.1.2 聚合反应步骤  60-63
      3.1.2.1 双官能团引发剂2-羟乙基-2-溴代异丁酸酯（HEBI）的合成  60-61
      3.1.2.2 环状磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1, 3, 2-二氧磷杂环戊烷的合成  61
        3.1.2.2.1 中间体2-氯-1, 3, 2-二氧磷杂环戊烷（CP）的合成  61
        3.1.2.2.2 中间体2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（COP）的成  61
        3.1.2.2.3 环状磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（EEP）的合成  61
      3.1.2.3 均聚物HEBI-PCL 的合成  61-62
      3.1.2.4 两嵌段共聚物PEEP-b-PCL 的合成  62
      3.1.2.5 三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA 的合成  62-63
    3.1.3 测试与表征  63-66
  3.2 结果与讨论  66-72
    3.2.1 核磁共振氢谱表征  66-69
    3.2.2 分子量及分子量分布  69-72
第四章结论  72-73
参考文献  73-85
攻读学位期间撰写和发表的文章  85-86
致谢  86-87

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