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羟乙基淀粉130/0.4的工艺优化及过程控制

作　者: 丁晓红
导　师: 臧恒昌
学　校: 山东大学
专　业: 制药工程
关键词: 羟乙基淀粉130/0.4 制备工艺质量控制
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

羟乙基淀粉(Hydroxyethyl Starch,HES)是一种优良的血浆代用品,临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等疾病的治疗。我国首先研发出来的是羟乙基淀粉40、20系列,俗称"706代血浆”,由于分子量较低,血浆扩容效果差,血循环半衰期短,近年来逐渐被羟乙基淀粉130/0.4所替代。羟乙基淀粉130/0.4由美国研制成功,由于具有中等分子量和较低的取代度使得临床的有效性和安全性得到大幅提高,是目前临床上主要的血浆代用品,需求量很大。但目前我国对该产品主要依赖进口,造成人民用药负担大幅升高。鉴于此原因,本课题组与企业合作,对羟乙基淀粉130/0.4进行了生产工艺和质量控制研究,目的是研究一条成熟的生产工艺路线,降低人民用药负担。首先,建立质量控制方法。采用高效凝胶渗透色谱法测定羟乙基淀粉分子量及分布,其色谱条件：测多糖专用凝胶柱(TSK-GEL G4000PWXL 7.8 mm*300 mm);0.6%的硫酸钠溶液作流动相；流速0.5 ml·min-1;柱温35℃；流动相折光指数为1.334; dn/dc为0.135 ml/g；第二维里系数A2为10-4moL·ml/g;数据采用GPC专用软件处理。结果表明该方法高效、简单、专属性强,其灵敏度、回收率和重现性均良好。采用气相色谱法测定羟乙基淀粉130/0.4的摩尔取代度,色谱条件为：色谱柱：CP—Sil5CB(100%聚二甲基硅氧烷；25m×O.25mm, DF=0.4μm)。检测器：氢火焰离子化检测器(FID)。载气：氦气；流速：1 ml-min-1;进样量：1μl进样口温度：290℃；检测器温度：290℃；分流比：1：20；结果表明该方法分离效率高,专属性好,可作为该品种摩尔取代度的测定方法。同时,本文采用GC-MS法对产品进行了结构确证,结果C2与C6的相对峰面积比值为9.6,符合要求。其次,对制备工艺进行了研究,通过控制水解过程、羟乙基化过程等的关键工艺参数,初步研究出了一条成熟的生产工艺路线,并对该产品的红外图谱、重均分子量与分子量的分布、摩尔取代度和取代位置、产品短期稳定性等指标与德国进口产品进行了比较。结果,该产品与德国费森尤斯(万汶)的产品无显著性差异,进一步验证了该制备工艺的可靠性与可行性。

全文目录

中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
符号说明  12-13
第一章前言  13-22
  1.1 羟乙基淀粉的发展演变  13-14
  1.2 羟乙基淀粉的研究进展  14-21
    1.2.1 羟乙基淀粉的临床应用  14-17
    1.2.2 羟乙基淀粉的国内生产状况与市场预测  17
    1.2.3 羟乙基淀粉130/0.4的制备工艺  17-19
    1.2.4 羟乙基淀粉130/0.4的质量研究  19-21
  1.3 立题依据  21
  1.4 课题的研究内容  21-22
第二章羟乙基淀粉130/0.4质量控制方法的建立  22-41
  2.1 重均分子量及分子量分布  22-28
    2.1.1 仪器及色谱条件  23
    2.1.2 实验原理  23
    2.1.3 线性关系考察  23-25
    2.1.4 重复性试验  25-26
    2.1.5 中间精密度  26
    2.1.6 稳定性试验  26-28
  2.2 摩尔取代度(molecular Substitution,MS)的测定  28-32
    2.2.1 仪器及色谱条件  28-29
    2.2.2 实验原理  29
    2.2.3 溶液的制备  29
    2.2.4 线性关系考察  29-30
    2.2.5 精密度试验  30-31
    2.2.6 重复性试验  31
    2.2.7 稳定性试验  31
    2.2.8 回收率试验  31-32
  2.3 结构确证  32-36
    2.3.1 C2/C6比值的研究  33-36
  2.4 残留溶剂2-氯乙醇的检查  36-41
    2.4.1 仪器及色谱条件  36
    2.4.2 专属性试验  36-37
    2.4.3 线性关系试验  37-38
    2.4.4 最小检出量  38-39
    2.4.5 精密度试验  39-40
    2.4.6 溶液的稳定性试验  40-41
第三章羟乙基淀粉130/0.4的工艺研究与质量控制  41-60
  3.1 制备工艺的研究  41-43
    3.1.1 文献工艺综述  41
    3.1.2 拟确定的工艺路线  41-42
    3.1.3 工艺研究方案  42-43
  3.2 工艺过程控制  43-44
    3.2.1 淀粉的水解  43
    3.2.2 水解淀粉的醚化、过滤(羟乙基化)  43-44
    3.2.3 超滤  44
    3.2.4 喷雾干燥  44
  3.3 合成产品的质量检测  44-59
    3.3.1 重均分子量及分子量分布  44-49
    3.3.2 摩尔取代度(molecular Substitution,MS)的测定  49
    3.3.3 结构确证  49-56
    3.3.4 残留溶剂2-氯乙醇检查的检查  56-59
    3.3.5 产品的稳定性考察  59
  3.4 小结  59-60
第四章全文总结  60-61
参考文献  61-64
致谢  64-65
攻读学位期间发表的学术论文  65-66
学位论文评阅及答辩情况表  66

羟乙基淀粉130/0.4的工艺优化及过程控制

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