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NAF对映异构体合成工艺优化以及手性苯基哌嗪类化合物的合成、生物活性初步评价

作　者: 方玉林
导　师: 袁牧
学　校: 广州医学院
专　业: 药理学
关键词: α1-AR拮抗剂 NAF 手性合成合成工艺手性苯基哌嗪类化合物活性评价
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究背景:良性前列腺增生（BPH） ,已经成为当今社会中严重困扰中老年男性的常见疾病之一。随着研究者对α₁-肾上腺素受体（AR）相关研究的深入,α₁-AR拮抗剂逐渐成为非手术治疗BPH中应用最普遍的一线药物。萘哌地尔（NAF）,是一种结构中具有手性碳结构的新型选择性的苯基哌嗪类α_1A,D-AR拮抗剂,具有一对光学对映体,该药目前以外消旋体形式上市。本实验室前期研究发现,NAF两个光学异构体具有一定的组织选择性,并存在药理活性差异。本论文拟在实验室已建立的手性药物合成方法、手性药理研究的基础上,完成NAF对映异构体的合成工艺优化,研究该类手性药物的不对称合成方法;从实验室前期已设计、合成的具有一定α₁受体拮抗活性的苯基哌嗪类化合物的消旋体中,选择活性较好的化合物合成其光学异构体,并进行初步生物活性研究,为设计和合成新颖、高效的手性药物分子提供依据。研究内容:1、以手性对甲苯磺酸缩水甘油醚和手性氯代环氧丙烷为手性源合成NAF对映异构体,并优化合成工艺条件。2、从实验室前期合成的具有一定α₁-AR拮抗活性的苯基哌嗪类化合物的消旋体中,选择合成其中的5组对映异构体。3、采用家兔离体血管生物功能试活性验进行测试,测试所合成的几组手性化合物的对映异构体对家兔胸主动脉环、下腔静脉的活性和选择性差异,实验中使用相对抑制率值作为生物活性的比较依据。研究结果:1、本课题通过使用手性对甲苯磺酸缩水甘油醚为原料,合成得到了光学纯度大于99%,总产率达50%的NAF单一对映异构体;使用手性环氧氯丙烷为原料,合成得到了光学纯度大于99%,总产率达60%的NAF单一对映异构体,并优化了反应条件,使NAF单体具备了大量制备的可能性。2、合成得到了3组共6个手性苯基哌嗪类化合物对映异构体,光学纯度均大于98%,经1HNMR、HPLC、ESI–MS、UV、IR对所合成的3组化合物进行纯度及结构鉴定,确定合成的化合物结构与目标化合物结构一致。3、对所合成的这3组异构体进行了初步的家兔离体血管组织活性测试。根据体外活性初步研究结果显示,合成的3组苯基哌嗪类衍生物异构体对去甲肾上腺素（NA）引起的家兔离体胸主动脉环、下腔静脉环收缩的抑制作用方面均显示出了较好的体外活性。结果如下:JL01≈NAF, JL02≤NAF, JL03≥NAF,且均表现为对下腔静脉的舒张作用强于胸主动脉;同时R构型的活性略小于S构型。体外活性研究结果初步显示了这3组化合物均显示出了一定的体外活性,提示具有α₁-AR拮抗活性,具体生物活性有待于进一步研究验证。

全文目录

中文摘要  3-5
Abstract  5-7
第一章概述  7-11
  1.1 治疗良性前列腺增生的药物  7-9
  1.2 本论文的选题意义  9-10
  1.3 课题设计  10-11
第二章 NAF 对映异构体合成工艺优化  11-45
  2.1 前言  11-15
  2.2 仪器与试剂  15-16
  2.3 α-NGE 对映体的手性固定相色谱法拆分和含量测试  16-22
  2.4 α-萘基缩水甘油醚对映体的手性源合成工艺优化  22-35
  2.5 R-NGE 合成R-NAF 的工艺优化  35-36
  2.6 NAF 对映异构体的精制  36-44
  2.7 小结  44-45
第三章手性苯基哌嗪类衍生物的合成及生物活性初步评价  45-56
  3.1 前言  45-46
  3.2 目标化合物的合成  46-51
  3.3 目标化合物的生物活性初步评价  51-55
  3.4 小结  55-56
第四章结论  56-58
  4.1 结论  56
  4.2 创新点  56-57
  4.3 进一步研究方向  57-58
参考文献  58-63
文献综述芳氧丙醇胺类药物的手性合成  63-84
  参考文献  78-84
致谢  84-85
发表的文章  85-86

NAF对映异构体合成工艺优化以及手性苯基哌嗪类化合物的合成、生物活性初步评价

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