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金丝桃苷胶囊的药学研究

作　者: 贾媛
导　师: 刘志辉
学　校: 南京中医药大学
专　业: 药剂学
关键词: 罗布麻叶金丝桃苷大孔树脂大鼠在体肠吸收固体分散体心血管疾病
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目前,心血管疾病仍然是危害人类健康的头号杀手。药理研究表明,金丝桃苷对心肌缺血的动物模型和脑缺血的不同大鼠模型都具有一定的保护作用,其有望成为抗心脑缺血损伤的药物。含金丝桃苷的中药较多,分布广泛,从原料价格、提取生产成本等多方面考虑,选择从罗布麻叶中对金丝桃苷提取纯化。本主要结果如下：1.用正交试验法优选了从罗布麻叶中金丝桃苷的最佳提取工艺。优选工艺条件为：10倍量水煎煮2次,每次30min。并且进行水提醇沉工艺考察,考察结果如下：将罗布麻叶水提液置于烧杯中,缓缓加入2倍量95%乙醇600mL。不断搅拌,使含醇量为60%,密闭。静置12h,抽滤,得水提醇沉液。优选出的提取工艺简便、合理并且稳定。2.对罗布麻叶提取液中的金丝桃苷进行纯化,以得到较高纯度的金丝桃苷。通过考察市售的四种型号的树脂对金丝桃苷的比吸附量和解析率,最终选择D101型树脂。并在树脂纯化过程中考察了上样液的浓度、上样量、上样的速度、水洗体积以及洗脱剂的浓度,最终确定以下顺序进行梯度洗脱：10BV的水进行洗脱后,用3BV20%乙醇和40%乙醇洗脱,上样速度均为2BV/h。洗脱液用95%乙醇结晶,最终得到的金丝桃苷的含量为98%以上(HPLC测定)。3.金丝桃苷大鼠在体肠道吸收研究。小肠作为口服药物吸收最主要的场所,研究药物在肠内的吸收机理对开发口服制剂提供重要基础。采用经典摇瓶法测定金丝桃苷的油水分配系数,选择大鼠在体肠吸收模型研究金丝桃苷在大鼠体内的吸收规律。在正辛醇-水体系中,金丝桃苷的表观油水分配系数logP为0.43；在正辛醇-缓冲液体系中,油水分配系数随pH的升高而逐渐降低。质量浓度为5,10,20μg-mL-1三个剂量组的金丝桃苷在大鼠肠道内均有较好的吸收。在不同浓度组下金丝桃苷吸收不具有显著性差异(P>0.05)。4.金丝桃苷固体分散体研究。金丝桃苷的溶解度较差,大鼠肠吸收研究结果表明,不能完全被吸收,因此,首次提出了将金丝桃苷制成固体分散体,以提高其生物利用度。通过PEG和PVP两种辅料的筛选,最后确定按照金丝桃苷：PVP K30为1：6的比例制成固体分散体,体外溶出度达到90%以上。固体分散体差示热扫描结果表明,金丝桃苷在固体分散体里以非晶型形式存在。将金丝桃苷固体分散体与一定辅料进行胶囊的灌装。对其吸湿性、崩解时限等进行了检查。5.金丝桃苷剂型的研究。6.金丝桃苷剂型的质量标准研究。

全文目录

摘要  9-10
Abstract  10-12
前言  12-14
  1 现代医学治疗心血管疾病的研究进展  12-13
  2 研究基础  13-14
第一章文献综述  14-22
  1 金丝桃苷相关研究  14-17
    1.1 理化性质  14
    1.2 药理作用研究  14-16
    1.3 药物代谢动力学研究  16
    1.4 相关制剂  16-17
  2 金丝桃苷肠吸收研究进展  17-18
    2.1 肠吸收的常用模型  17
    2.2 影响吸收的因素  17-18
    2.3 提高口服药物吸收的方法  18
    2.4 金丝桃苷的肠吸收研究进展  18
  3 罗布麻叶的研究进展  18-19
    3.1 化学成分研究  18-19
    3.2 药理作用  19
    3.3 罗布麻叶中金丝桃苷提取研究  19
  4 固体分散体研究进展  19-22
    4.1 固体分散体的释药机制  20
    4.2 释药模型  20
    4.3 制备方法  20
    4.4 质量评价  20-22
第二章罗布麻叶中金丝桃苷的提取工艺研究  22-30
  1 仪器与材料  22
  2 方法与结果  22-29
    2.1 罗布麻叶中金丝桃苷的定量研究  22-25
    2.2 罗布麻叶中金丝桃苷的提取工艺研究  25-29
  3 小结  29-30
第三章金丝桃苷纯化工艺研究  30-40
  1 仪器与材料  30
  2 方法与结果  30-39
    2.1 对照品溶液的制备  30
    2.2 供试品溶液的制备  30
    2.3 色谱条件与系统适应性试验  30-32
    2.4 上样液的制备  32
    2.5 树脂的预处理  32
    2.6 大孔树脂的筛选  32-33
    2.7 上样量的考察  33
    2.8 上样液浓度的考察  33-34
    2.9 上样速度的考察  34
    2.10 水洗体积的考察  34-35
    2.11 洗脱剂浓度的考察  35-36
    2.12 20%乙醇洗脱剂用量的考察  36
    2.13 40%乙醇洗脱剂用量的考察  36-37
    2.14 纯化效果的考察  37
    2.15 结晶  37-39
  3 小结  39-40
第四章金丝桃苷的大鼠在体肠吸收研究  40-50
  1 仪器、试药及动物  40
    1.1 动物  40
    1.2 仪器  40
    1.3 药品及试剂  40
  2 油水分配系数的测定  40-42
    2.1 色谱条件  40
    2.2 溶液的配制  40-41
    2.3 供试品的制备  41
    2.4 系统性考察  41-42
    2.5 金丝桃苷油水分配系数测定结果  42
  3 金丝桃苷在体肠吸收研究  42-48
    3.1 试液配制  42-43
    3.2 大鼠单向肠灌流模型建立  43
    3.3 肠循环液中金丝桃苷的含量测定  43-47
    3.4 数据分析  47
    3.5 在体肠吸收试验结果  47-48
  4 小结  48-50
第五章金丝桃苷固体分散体的制备  50-60
  1 仪器与材料  50
  2 样品的制备  50
    2.1 PVP固体分散体的制备  50
    2.2 PEG固体分散体的制备  50
    2.3 混合物的制备  50
  3 溶出度的测定  50-55
    3.1 色谱条件  50-51
    3.2 标准曲线的制备  51-52
    3.3 精密度试验  52
    3.4 稳定性试验  52
    3.5 加样回收率试验  52-53
    3.6 溶出度测定  53-55
  4 溶解度测定  55-56
  5 固体分散体吸湿量  56
  6 休止角的测定  56-57
  7 固体分散体存在形式的鉴定  57-59
  8 小结  59-60
第六章金丝桃苷胶囊剂的研究  60-73
  1 仪器与材料  60
  2 成型工艺研究  60-63
    2.1 制剂处方研究  60
    2.2 辅料选择  60-61
    2.3 制剂成型性研究  61
    2.4 临界相对湿度的测定  61-62
    2.5 制备工艺  62
    2.6 中试工艺验证  62-63
  3. 质量标准研究  63-70
    3.1 含量测定  63-65
    3.2 性状检查  65
    3.3 胶囊剂的崩解时限考察  65
    3.4 水分的测定  65-66
    3.5 装量差异  66
    3.6 微生物限度检查  66-70
  4 金丝桃苷胶囊的稳定性研究  70-72
    4.1 影响因素实验  71
    4.2 加速试验  71-72
  5 总结  72-73
结语  73-74
  1 创新之处  73
  2 存在问题  73
  3 展望  73-74
参考文献  74-79
攻读硕士学位期间发表的相关论文目录  79-80
致谢  80

金丝桃苷胶囊的药学研究

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