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泛昔洛韦缓释微丸的研究

作　者: 李岩
导　师: 郭涛
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 泛昔洛韦 喷昔洛韦 大鼠在体肠吸收 挤出滚圆 流化床悬浮包衣 缓释微丸 生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


泛昔洛韦（Famciclovir，FCV）是第二代开环核苷类抗疱疹病毒药物，为喷昔洛韦（Penciclovir，PCV）的前体药物。该药对单纯性疱疹Ⅰ型和Ⅱ型（HSV-1，HSV-2）、水痘带状疱疹病毒（VZV）均具有较强的抗病毒活性。为了降低药物副作用，提高治疗效果，方便病人用药，本文计划将泛昔洛韦制成口服缓释微丸，可以使血药浓度平稳，避免波谷现象，且可减少用药次数。分别建立了含量测定和释放度的HPLC和UV的测定方法。测定了FCV在水、0.9％NaCl及各种pH范围介质中的溶解度和正辛醇／水系统的油水分配系数。研究结果表明：FCV在水、0.9％NaCl、各种pH范围介质中均易溶；在各种pH范围内，油水／水分配系数P?pp值范围为1.23～2.37。本文研究了FCV在大鼠各肠段中的吸收动力学特征。其结果表明，FCV在小肠全肠段内均有良好的吸收，在结肠部分吸收较差。药物的吸收呈一级动力学过程，吸收机制为被动扩散。该药适合制成12h服1次的缓释制剂。以MCC为稀释剂，2％HPMC为粘合剂，用挤出滚圆法制备FCV速释丸芯，并测定了微丸的粉体学性质。用流化床悬浮包衣法对FCV速释丸芯进行缓释包衣。以释放度为指标，单因素考察确立了包衣工艺，采用Eudragit?NE 30D水分散体作为包衣材料，对抗粘剂、致孔剂、包衣增重以及热处理时间等影响因素进行了考察。对缓释微丸的释药机制进行探讨，其表明：以膜控为主的缓释药物模型用一级动力学方程解释较好。初步稳定性试验结果显示，Eudragit?NE30D包制的缓释微丸对高温、高湿不稳定，光照及加速试验稳定。以FCV普通片剂为参比制剂，对FCV缓释微丸进行了家犬体内药物动力学研究：采用HPLC法测定了FCV的代谢产物PCV的血药浓度，采用DAS（Drug And Statistics ver 2.0）统计软件进行拟合计算，求出药动学参数。自制缓释微丸和普通片的药动学参数tmax分别为4.80h和1.80h，Cmax分别为2.61μg·mL-1和4.50μg·mL-1，AUC0-t分别为25.34mg·h·L-1和26.77mg·h·L-1，MRT分别为9.85 h和4.96 h，相对生物利用度为94.66％。与普通片剂相比，FCV缓释微丸具有达峰时间晚、峰值低、血药浓度平稳的缓释特征。FCV缓释微丸的体外释药特性与体内吸收具有较好的相关性。

全文目录


中文摘要  10-12
ABSTRACT  12-14
前言  14-18
第一章 体内外分析方法的建立及理化性质的研究  18-28
  一 材料和仪器  18
  二 方法与结果  18-27
    1.体外分析方法的建立  18-24
      1.1 含量测定方法的建立  18-21
      1.2 释放度测定方法的建立  21-24
    2.体内分析方法的建立  24-26
      2.1 色谱条件  24
      2.2 血浆样品的处理  24
      2.3 分离度和专属性  24
      2.4 方法学验证  24-26
    3.理化性质的研究  26-27
      3.1 平衡溶解度的测定  26
      3.2 油水分配系数的测定  26-27
  三 讨论与小结  27-28
    1.讨论  27
    2.小结  27-28
第二章 大鼠在体肠吸收动力学研究  28-41
  一 材料和仪器  28-29
  二 方法和结果  29-39
    1.分析方法的建立  29-32
      1.1 肠循环液中酚红含量的测定  29-30
      1.2 循环液中泛昔洛韦的含量测定  30-31
      1.3 大鼠血浆中喷昔洛韦的测定  31-32
    2.大鼠在体肠吸收的研究  32-33
      2.1 大鼠在体肠管回流实验方法  32
      2.2 药物浓度对肠吸收影响的考察  32
      2.3 介质pH对肠吸收影响的考察  32
      2.4 大鼠肠道各区段吸收情况的考察  32-33
    3.数据处理方法  33-34
      3.1 吸收百分率  33
      3.2 吸收速率常数  33-34
    4.实验结果  34-39
      4.1 不同药物浓度对药物吸收的影响  34-35
      4.2 介质pH对肠吸收的影响  35-37
      4.3 不同肠段药物吸收能力的比较  37-38
      4.4 大鼠血浆中PCV浓度的测定结果  38
      4.5 体内外相关性研究  38-39
  三 讨论  39-41
第三章 泛昔洛韦缓释微丸的制剂学研究  41-57
  一 材料与仪器  41
  二 方法与结果  41-55
    1.泛昔洛韦速释丸芯的制备工艺  41-42
      1.1 挤出滚圆制备流程  41-42
      1.2 泛昔洛韦速释丸芯的制备工艺  42
    2.泛昔洛韦速释丸芯处方与工艺因素考察  42-44
      2.1 速释丸芯处方单因素考察  42-43
      2.2 丸芯制备工艺单因素考察  43-44
      2.3 最佳处方的确立及素丸的制备  44
    3.素丸粉体学性质及质量考察  44-45
    4.泛昔洛韦缓释微丸包衣处方及工艺研究  45-54
      4.1 微型流化床包衣机的设计原理  45-46
      4.2 包衣工艺条件的考察  46-47
      4.3 包衣液处方组成的考察  47-54
    5.缓释微丸的释药机理初步探讨  54-55
  三 讨论与小结  55-57
    1.讨论  55-56
    2.小结  56-57
第四章 泛昔洛韦缓释微丸初步稳定性研究  57-61
  一 仪器与试药  57
  二 方法和结果  57-60
    1.泛昔洛韦缓释微丸的初步稳定性考察  57
    2.影响因素试验  57-59
      2.1 高温试验  57-58
      2.2 高湿试验  58
      2.3 光照试验  58-59
    3.加速试验  59-60
  三 讨论与小结  60-61
第五章 家犬体内药物动力学研究  61-68
  一 材料和仪器  61
  二 家犬体内药动学研究  61-67
    1.实验方法  61-62
      1.1 实验动物及给药方案  61
      1.2 血样采集  61
      1.3 血浆样品的处理和测定  61-62
    2.实验结果  62-63
    3.结果处理  63-67
      3.1 非隔室模型统计结果  63-64
      3.2 用隔室模型拟合法处理血药浓度数据  64-65
      3.3 对药动学数据进行方差分析  65-66
      3.4 相对生物利用度计算  66
      3.5 体内外相关性  66-67
  三 讨论和小结  67-68
全文结论  68-69
参考文献  69-72
在读期间论文发表情况  72-73
致谢  73

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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