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酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成与表征

作　者: 袁军
导　师: 尹业平
学　校: 华中农业大学
专　业: 应用化学
关键词: TYL 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素乙酰化异戊酰化醇解
分类号: TQ465
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 73次
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内容摘要

泰乐菌素(TYL)是一种广泛使用的大环内酯类动物专用抗生素,但其具有耐药性及药物残留问题。酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素为泰乐菌素的结构修饰药物,是目前世界上对支原体最敏感的药物,很好的解决了耐药性及残留问题,药效明显高于泰乐菌素。其目前主要的生产工艺是微生物发酵法,但该工艺需要培养特种菌种,成本昂贵,不利于大规模生产。本文运用化学的方法,以泰乐菌素为原料,选择性地乙酰基化、异戊酰化、醇解分别得到中间体2’-O-乙酰基泰乐菌素(化合物2)、2’,4’"-O-二乙酰基泰乐菌素(化合物3)、2’,4’"-O-二乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(化合物5)、3,2’,4’"-O-三乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(化合物6)、3-O-乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(AIV),及副产物2’,4”,4’"-O-三乙酰基泰乐菌素(化合物4)。所得AIV与酒石酸成盐后得到目标产物酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素(爱乐新)。通过单因素实验首次探讨了中间体的合成工艺,首次运用调酸碱、混合溶剂重结晶、柱层析的方法将产物进行提纯,并建立了高效液相色谱检测方法；运用了红外、紫外、质谱、核磁、液相对产物的结构进行了论证。主要研究内容如下：(1)化合物2的合成反应中,无需加入催化剂和缚酸剂,室温反应,产率为98.8%,可用调酸碱度的方法进行提纯。(2)化合物3的合成是整条合成路线的关键,产率为38.2%。后处理过程中,多次选择不同pH范围的产物能将化合物3及化合物4初步的分离；选择硅胶作为吸附剂,甲醇与石油醚的混合溶剂作为淋洗液,减压分离柱,能将产物较快、较好的分离。(3)化合物5的合成反应中,重点探讨了不同缚酸剂、催化剂DMAP、温度等因素对化合物5产率的影响,经优化后产率可达68.3%。(4)化合物6的合成反应中,加入一定量的Et3N、DMAP及过量的乙酸酐,反应较彻底,产率可达91.6%。(5)AIV的合成反应中,控制Et3N与甲醇的体积比,提高反应温度能大大减少反应时间,产率为89.6%。(6)爱乐新的合成反应中,加入过量的酒石酸,产率96.5%。(7) HPLC检测方法的建立过程中,选择了乙酸铵缓冲液与乙腈作为流动相。经一系列的对比实验发现,不同步骤的产物选择不同的HPLC检测条件,能将产物很好的分离,且检测所需时间较合适。(8)运用化学方法经六步反应合成爱乐新,总产率为20%,可为工业化生产提供技术参考。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-10
简略语表  10-11
1 引言  11-23
  1.1 研究背景与意义  11
  1.2 支原体及流行特点与危害  11-12
    1.2.1 支原体  11
    1.2.2 流行特点与危害  11-12
  1.3 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素(爱乐新)的应用现状  12
  1.4 爱乐新的研究进展  12-21
    1.4.1 爱乐新的理化性质及作用机理  12-13
    1.4.2 爱乐新的合成研究  13-15
    1.4.3 爱乐新的抗菌活性研究  15-16
    1.4.4 爱乐新的药效研究  16-17
    1.4.5 爱乐新的动力学研究  17
    1.4.6 爱乐新的耐药性研究  17
    1.4.7 爱乐新的残留及毒理学研究  17-18
    1.4.8 其它大环内酯类抗生素的研究  18-21
  1.5 选题目的、意义及研究内容  21-23
    1.5.1 选题目的及意义  21
    1.5.2 研究内容  21-23
2 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成  23-32
  2.1 实验药品及试剂  23
  2.2 实验仪器  23
  2.3 合成路线  23-24
  2.4 合成  24-27
    2.4.1 2'-O-乙酰基泰乐菌素(化合物2)的合成  24
    2.4.2 2',4'"O-二乙酰基泰乐菌素(化合物3)的合成  24-25
    2.4.3 2',4'"-O-二乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(化合物5)的合成  25-27
    2.4.4 3,2',4'"-O-三乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(化合物6)的合成  27
    2.4.5 3-O-乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素(AIV)的合成  27
    2.4.6 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素(爱乐新)的合成  27
  2.5 纯化  27-30
    2.5.1 重结晶  27-28
    2.5.2 调节酸碱度  28-30
    2.5.3 柱层析  30
  2.6 小结  30-32
3 结构论证及高效液相色谱检测方法的建立  32-59
  3.1 试剂及仪器  32
    3.1.1 主要试剂  32
    3.1.2 仪器  32
  3.2 结构论证及图谱解析  32-47
    3.2.1 化合物2的结构论证及图谱解析  32-34
    3.2.2 化合物3的结构论证及图谱解析  34-36
    3.2.3 2',4",4"'-tri-O-acetyltylosin(化合物4)的结构论证及图谱解析  36-38
    3.2.4 化合物5的结构论证及图谱解析  38-41
    3.2.5 化合物6的结构论证及图谱解析  41-44
    3.2.6 AIV的结构论证及图谱解析  44-47
  3.3 高效液相色谱方法的建立  47-57
    3.3.1 检测条件1  47-49
    3.3.2 检测条件2  49-54
    3.3.3 检测条件3  54-55
    3.3.4 检测条件4  55-56
    3.3.5 检测条件5  56-57
  3.4 小结  57-59
4 总结  59-61
参考文献  61-65
致谢  65-66
硕士期间发表的论文  66

酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成与表征

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