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喹噁啉类药物及其代谢物致人源肝细胞毒性研究

作　者: 班曼曼
导　师: 薛飞群; 江善祥
学　校: 南京农业大学
专　业: 基础兽医学
关键词: 喹噁啉类药物 主要代谢物 人源肝细胞 细胞增殖 DNA损伤 细胞周期
分类号: S859.84
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


喹噁啉-1,4-二氧化物类化合物具有优良的促进动物生长和广谱抗菌的作用,在国内外养殖业中被广泛使用,市场供求量巨大,主要代表药物有喹乙醇、卡巴氧和喹烯酮等。由于潜在的致癌毒性,卡巴氧已经在很多国家和地区被禁止使用,在我国养殖业中,喹乙醇和喹烯酮市场占有率大,但毒性作用尤其是体外的细胞毒性研究报道较少,对由于两药残留可能导致的人类损伤研究更是匮乏。以人源细胞毒性为对象,研究喹乙醇和喹烯酮及其代谢物的毒性,对揭示两药残留可能引起的安全性问题具有积极意义。为此,本文采用Chang Liver和L-02两株人源肝细胞为生物材料,通过细胞生长抑制、细胞DNA损伤和流式细胞术等试验,检测喹噁啉类药物中喹烯酮、喹乙醇及其主要代谢3-甲基喹噁啉-2-羧酸和脱二氧喹烯酮在不同作用剂量和作用时间下对肝细胞的影响。1喹噁啉类药物及其代谢物的制备在本实验室已有的研究基础上,采用邻硝基苯胺等为反应起始原料,通过化学方法合成制备脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸,并在合成过程中采用薄层色谱法监测脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸的合成反应过程,通过重结晶纯化被分析的各种化合物,根据定量分析中的面积归一化法,采用高效液相色谱仪测定喹烯酮、喹乙醇、脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸的百分含量。试验结果表明：喹烯酮、喹乙醇、脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸的百分含量分别为98.50%、99.28%、98.88%和99.50%,基本满足毒理学试验要求。2喹噁啉类药物及其代谢物对人源肝细胞增殖影响采用Chang Liver和L-02两株人源肝细胞为生物材料,通过细胞生长抑制试验和兴奋效应试验观测四种化合物在不同作用剂量和作用时间下对肝细胞生长的抑制率,及其是否具有兴奋效应。结果显示：高剂量喹烯酮和喹乙醇对Chang Liver细胞作用24h的最高抑制率分别达73.29%和31.88%,对L-02细胞作用24h的最高抑制率分别达76.51%和39.70%；同时,高剂量脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸对Chang Liver细胞作用24h的最高抑制率分别达20.02%和21.58%,对L-02细胞作用24h的最高抑制率分别达34.49%和22.29%。四种化合物对两细胞均有抑制作用,且呈现剂量和时间依赖性；兴奋效应除30μg/mL喹烯酮对L-02细胞组的OD值与对照组显著差异外,其他刺激组与对照组无显著差异。3喹噁啉类药物及其代谢物致人源肝细胞DNA损伤的研究采用单细胞凝胶电泳试验观察喹烯酮、喹乙醇、脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸对人员肝细胞DNA的损伤情况。结果显示：喹烯酮和喹乙醇均可显著诱导Chang Liver和L-02两株细胞的DNA损伤(P<0.01),且喹乙醇导致的损伤比喹烯酮严重。脱二氧喹烯酮和3-甲基喹噁啉-2-羧酸高剂量组也可显著诱导两株细胞的DNA损伤(P<0.01),且脱二氧喹烯酮致两株细胞的损伤均比3-甲基喹噁啉-2-羧酸严重,但是二者均较喹烯酮和喹乙醇毒性小。4喹噁啉类药物及其代谢物对人源肝细胞周期的影响采用流式细胞术检测喹烯酮、喹乙醇、脱二氧喹烯酮及3-甲基喹嗯啉-2-羧酸对人Chang Liver和L-02细胞周期的影响。结果显示：喹烯酮和喹乙醇对细胞作用4h后,Chang Liver和L-02细胞的周期均有改变,Go/G1期细胞百分率均较对照组高,两细胞均出现了Go/G1期阻滞现象；而代谢物脱二氧喹烯酮和3-甲基喹唔啉-2-羧酸对细胞作用4h后,两个细胞的周期也发生改变,对Chang Liver细胞出现S期阻滞作用,对于L-02则出现Go/G1期、G2/M期阻滞现象。

全文目录


摘要  7-9
ABSTRACT  9-11
缩略符号  11-12
引言  12-13
第一章 文献综述  13-38
  1 细胞生物学与现代药学  13-19
    1.1 细胞生物学中与药学相关内容  13-15
    1.2 细胞生物学技术在药学领域中的应用  15-19
  2 体外肝细胞模型及其在毒理学中的应用  19-25
    2.1 体外肝细胞模型的种类及特点  19-22
    2.2 肝细胞模型在毒理学中的应用  22-24
    2.3 体外肝细胞模型展望  24-25
  3 喹噁啉类药物研究进展  25-31
    3.1 喹噁啉类药物概述  25
    3.2 喹噁啉类药物作用机理  25-26
    3.3 喹噁啉类药物药效学研究  26-27
    3.4 药物代谢动力学研究  27-28
    3.5 喹噁啉类药物毒理学研究  28-31
  参考文献  31-38
第二章 喹噁啉类药物及其代谢物的制备  38-49
  摘要  38
  1 材料与方法  38-43
  2 结果  43-45
  3 讨论  45-47
  参考文献  47-48
  Abstract  48-49
第三章 喹噁啉类药物及其代谢物对Chang Liver及L-02细胞增殖影响  49-62
  摘要  49-50
  1 材料与方法  50-52
  2 结果  52-57
  3 结论  57-60
  参考文献  60-61
  Abstract  61-62
第四章 喹噁啉类药物及其代谢物对Chang Liver及L-02细胞的DNA损伤作用  62-75
  摘要  62-63
  1 材料与方法  63-66
  2 结果  66-69
  3 讨论  69-72
  参考文献  72-74
  Abstract  74-75
第五章 喹噁啉类药物及其代谢物对Chang Liver及L-02细胞周期影响  75-85
  摘要  75
  1 材料与方法  75-78
  2 结果  78-81
  3 讨论  81-83
  参考文献  83-84
  Abstract  84-85
全文结论  85-86
附录  86-96
致谢  96-97
攻读硕士学位期间发表的论文  97

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中图分类: > 农业科学 > 畜牧、动物医学、狩猎、蚕、蜂 > 动物医学（兽医学） > 兽医药物学 > 兽医毒物学 > 动物性食品中化学物残留
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