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纳米材料的可控合成、功能化及其在肿瘤诊疗中应用研究

作　者: 黄鹏
导　师: 崔大祥
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 金属纳米材料上转换材料硫族半导体纳米材料磁性纳米颗粒石墨烯碳点金纳米棒近红外（NIR）成像核磁共振成像 X-ray/CT成像光动力学治疗光热治疗放射治疗
分类号: TB383
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

大规模高效地制备大小均一、形貌可控的纳米材料一直是研究的热点问题，是推动纳米科学和纳米技术发展的关键。接踵而至的纳米材料的表面功能化推动了纳米技术在生物医学领域中的广泛应用。在新兴的纳米生物医学领域中，将具有先进功能的纳米材料及具有智能响应特性的纳米结构用于疾病的诊断和治疗研究，不仅能为疾病的早期诊断以及发生发展过程提供更直观的证据，而且还有望实现影像介导的药物递送和治疗、影像指导的手术切除和实时监控的治疗应答等。本论文内容主要分为两个部分：第一部分是关于纳米材料的两种可控合成方法的开发及其机理研究；第二部分是关于纳米材料的功能化及其在肿瘤诊疗中的应用研究。详述如下：1.利用液-液两相法可控合成了金属纳米材料和上转换材料。（1）利用室温甲苯（油相）和水（水相）两相体系，成功地合成了单分散的银、铜、镍和铁等金属纳米颗粒，并对其形成机理进行了讨论。（2）利用油酸-离子液体两相体系，成功地合成了一系列不同形貌的尺寸小于25nm的稀土氟化物上转换发光纳米晶体，包括LaF₃、GdF₃、YF₃、YbF₃、NaGdF₄、NaYF₄和NaYbF₄等，并对其形成机理进行了讨论。2.利用牛血清白蛋白（BSA）作为辅助，调控硫族半导体纳米材料的成核与生长，成功地合成了硒化银、硒化镉、硒化铅和硒化铜等纳米材料，并对其生长过程和机理进行了深入的研究，在此基础上对其形成机理提出了假说。3.设计和制备了光敏剂偶联的磁性纳米探针。该纳米探针在外加磁场作用下具有磁导向性可以实现肿瘤的磁靶向；在交变磁场作用下，能快速升温具有热疗作用；在激光照射下，展现出光动力学治疗作用；同时该纳米探针还具有核磁共振成像和近红外（NIR）成像的功能，最终有望实现磁靶向药物递送和肿瘤磁荧光成像监控的光动力学和磁致热双模式治疗。4.设计和制备了叶酸偶联的二氧化硅包覆的金纳米棒纳米探针。该纳米探针具有肿瘤靶向性、对放射治疗具有增敏作用、具有显著的光热治疗作用，同时，还可以作为X-ray/CT成像的对比剂。该纳米探针有望实现对肿瘤的靶向X-ray/CT成像监控的放射增敏和光热双模式治疗。5.设计和制备了叶酸偶联的氧化石墨烯纳米载体。通过疏水相互作用和π-π共轭作用成功地将光敏剂药物二氢卟吩（Ce6）装载到氧化石墨烯表面上，该纳米载体能显著地提高Ce6在肿瘤细胞内聚集的效率，在激光照射下具有显著的光动力学治疗作用。该纳米探针有望实现对肿瘤的靶向成像和光动力学治疗。6.设计和制备了光敏剂偶联的碳点纳米探针。利用荧光共振能量转移（FRET）原理，碳点能显著提高光敏剂NIR成像的能力。该纳米探针具有很好的稳定性，无细胞毒性，良好的生物相容性，能高效地在肿瘤部位蓄积，最终成功实现了对肿瘤组织的增强荧光成像监控的光动力学治疗。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-7
目录  7-10
绪论  10-55
  参考文献  50-55
第一部分纳米材料的可控合成  55-92
  第一章纳米材料的液-液两相合成方法  55-75
    1.1 引言  55-56
    1.2 实验方法  56-59
      1.2.1 实验试剂及仪器  56-57
      1.2.2 实验步骤  57-58
      1.2.3 表征方法  58-59
    1.3 结果与讨论  59-71
      1.3.1 甲苯-水两相体系合成金属纳米材料  59-66
      1.3.2 油酸-离子液体两相体系合成上转换纳米材料  66-71
    1.4 本章小结  71-72
    参考文献  72-75
  第二章硫族半导体纳米材料的蛋白质辅助合成方法  75-92
    2.1 引言  75-77
    2.2 实验方法  77-79
      2.2.1 实验试剂及仪器  77-78
      2.2.2 实验步骤  78
      2.2.3 表征方法  78-79
    2.3 结果与讨论  79-88
      2.3.1 硒化银纳米材料  79-80
      2.3.2 硒化镉纳米材料  80-81
      2.3.3 硒化铅纳米材料  81-83
      2.3.4 硒化铜纳米材料  83
      2.3.5 水化半径表征  83-84
      2.3.6 合成机理  84-88
    2.4 本章小结  88-89
    参考文献  89-92
第二部分纳米材料的功能化及其在肿瘤诊疗中应用研究  92-186
  第一章光敏剂偶联的磁性纳米粒子在肿瘤活体同步磁荧光成像和靶向治疗中应用研究  92-116
    1.1 引言  92-95
    1.2 实验方法  95-99
      1.2.1 实验试剂及仪器  95-96
      1.2.2 实验步骤  96-99
    1.3 结果与讨论  99-113
      1.3.1 合成和表征光敏剂二氢卟吩偶联的磁性纳米粒子（Ce6-MNPs）  99-102
      1.3.2 Ce6-MNPs 的光谱性能  102-103
      1.3.3 药物偶联效率和装载效率计算  103-104
      1.3.4 体外单线态氧测试  104-105
      1.3.5 亚细胞分布  105-108
      1.3.6 细胞毒性评价  108-109
      1.3.7 体外光动力学治疗效果评价  109-111
      1.3.8 体外弛豫效率测试  111-112
      1.3.9 活体双模式成像指导的光动力学治疗  112-113
    1.4 本章小结  113-114
    参考文献  114-116
  第二章叶酸偶联的金纳米棒在肿瘤 X-ray/CT 成像指导的双模式治疗中应用研究  116-143
    2.1 引言  116-118
    2.2 实验方法  118-122
      2.2.1 实验试剂及仪器  118-119
      2.2.2 实验步骤  119-122
    2.3 结果与讨论  122-138
      2.3.1 合成和表征叶酸偶联的二氧化硅包覆的金纳米棒（GNR-SiO_2-FA）  122-125
      2.3.2 GNR-SiO_2-FA 的光谱性能  125-126
      2.3.3 叶酸的装载量的计算  126-127
      2.3.4 亚细胞分布  127-129
      2.3.5 细胞吞噬效率评价  129-130
      2.3.6 细胞毒性评价  130-131
      2.3.7 体外放射增敏治疗效果评价  131-132
      2.3.8 体外热疗治疗效果评价  132-134
      2.3.9 GNR-SiO_2体外 HU 值测量  134-135
      2.3.10 活体 X-ray/CT 成像  135-137
      2.3.11 活体肿瘤组织靶向能力评价  137-138
    2.4 本章小结  138-139
    参考文献  139-143
  第三章叶酸偶联的氧化石墨烯在肿瘤靶向光动力学治疗中的应用研究  143-162
    3.1 引言  143-145
    3.2 实验方法  145-149
      3.2.1 实验试剂及仪器  145-146
      3.2.2 实验步骤  146-149
    3.3 结果与讨论  149-158
      3.3.1 合成和表征 GO 和 FA-GO  149-151
      3.3.2 FA-GO-Ce6 的光谱性能  151-152
      3.3.3 GO 与 Ce6 相互作用机制  152-154
      3.3.4 药物装载效率计算  154
      3.3.5 亚细胞分布和细胞靶向能力评价  154-157
      3.3.6 体外光动力学治疗效果评价  157-158
      3.3.7 作用机制  158
    3.4 本章小结  158-159
    参考文献  159-162
  第四章光敏剂偶联的碳点在肿瘤活体同步增强荧光成像和光动力学治疗中应用研究  162-186
    4.1 引言  162-164
    4.2 实验方法  164-168
      4.2.1 实验试剂及仪器  164-165
      4.2.2 实验步骤  165-168
    4.3 结果与讨论  168-181
      4.3.1 合成和表征光敏剂 Ce6 偶联的碳点（C-dots-Ce6）  168-170
      4.3.2 C-dots-Ce6 的光谱性能及偶联效率计算  170-172
      4.3.3 体外单线态氧测试  172-174
      4.3.4 亚细胞分布  174-176
      4.3.5 体外光动力学治疗效果评价  176-178
      4.3.6 动物水平评价  178-180
      4.3.7 作用机制  180-181
    4.4 本章小结  181-182
    参考文献  182-186
第三部分结论、创新点与展望  186-189
  本文主要结论  186-187
  本文工作的主要创新点  187-188
  下一步研究展望  188-189
攻读博士学位期间已发表或录用的论文  189-194
致谢  194-197
附件  197

纳米材料的可控合成、功能化及其在肿瘤诊疗中应用研究

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