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复合功能载药微球的制备及在脊髓损伤治疗中的应用初探
作 者: 康世胤
导 师: 常津
学 校: 天津大学
专 业: 材料学
关键词: 高分子脂质体 磁性纳米颗粒 靶向 血脊髓屏障 脊髓损伤
分类号: R943
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
本论文的目的在于研发一种高效复合功能载药微球,并对其应用于脊髓损伤治疗进行初步研究。具体研究内容如下:双亲性壳聚糖衍生物的合成及表征:利用赖氨酸对壳聚糖进行改性,使其具备良好的水溶性,通过红外光谱分析目标产物的成功合成,并以其为原料,合成了双亲性的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS),结果表明:OQLCS可溶于水和有机溶剂,具有良好的表面活性,Zeta电位为正。超顺磁性纳米粒子的制备与表征:利用高温油相法制备了超顺磁性纳米粒子(MNPs),结果表明:与水相共沉淀法制备的磁纳米粒相比,其粒径均一(6~8nm之间)、分散性较好,且具有良好的超顺磁性(剩余磁化强度Br=0.0985emu/g,),磁响应性高(饱和磁化强度Bs=65.09emu/g)。PLGA/高分子脂质体载药微球的制备与表征:以OQLCS、MNPs、PLGA和BSA(模型药物)为原料,利用反相乳化法和薄膜分散法制备了PLGA/高分子脂质体核/壳结构载药微球,结果表明:磁性载药微球平均粒径为366nm,Zeta电位为5.85mV,磁纳米颗粒被包裹于载药微球中,微球在水中分散性很好,粒径均一,载药率为7.992%。激光粒度仪和透射电镜证实了PLGA/高分子脂质体核壳结构的形成。复合功能载药微球的组装与表征:以TAT、PEG和荧光素修饰PLGA/高分子脂质体磁性载药微球,制备了具有靶向、跨血脊髓屏障、长循环、荧光示踪功能的复合载药微球,结果表明:功能化高分子制备成功,且组装后的核/壳结构载药微球具有超顺磁性和磁响应性,其剩余磁化强度B_r=0.0006413emu/g,饱和磁化强度B_s=33.95emu/g。复合功能载药微球在脊髓损伤治疗中的应用初探:当载药微球浓度为7.8125μg/mL时,细胞存活率为91.6%,具有很好的细胞安全性,且微球能够成功进入细胞,且部分微球可以进入细胞核内。磁性纳米粒子和跨膜肽TAT对载药微球进入脊髓损伤处细胞并发挥功能起到了重要作用,且两者同时存在时,其靶向性和跨血脊髓屏障的效果最佳。磁靶向作用可以使载药微球较多的聚集在脊髓损伤处,而在肾脏、肝脏、脾脏中则无明显聚集。这可使载药微球有效的在靶部位集中,提高药物浓度和治疗效果,同时可减小对其他组织细胞的毒副作用。该研究为今后靶向治疗脊髓损伤奠定了坚实的基础。
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全文目录
摘要 3-4 ABSTRACT 4-11 第一章 绪论 11-34 1.1 引言 11 1.2 纳米技术与纳米材料 11-14 1.2.1 纳米技术 11-12 1.2.2 纳米材料 12-14 1.3 纳米载药系统 14-20 1.3.1 纳米载药系统概述 14 1.3.2 纳米载药系统载体材料 14-18 1.3.2.1 天然高分子材料 15-16 1.3.2.2 合成高分子材料 16-18 1.3.3 聚合物载药纳米粒子的制备方法 18-20 1.3.3.1 乳化—溶剂挥发法 18 1.3.3.2 自乳化/溶剂扩散技术 18-19 1.3.3.3 盐析/乳化—溶剂扩散法 19 1.3.3.4 喷雾干燥法 19 1.3.3.5 超临界流体技术 19-20 1.4 磁性纳米粒子 20-24 1.4.1 磁性纳米粒子的特殊性质 20-21 1.4.2 Fe_3O_4磁性纳米粒子的制备方法 21-23 1.4.3 磁性纳米粒子的应用 23-24 1.5 脂质体(Liposome) 24-29 1.5.1 脂质体的分类 24 1.5.2 脂质体的组成与结构 24-25 1.5.3 脂质体的制备方法 25-29 1.5.3.1 被动载药法 25-27 1.5.3.2 主动载药法 27-29 1.6 脊髓损伤(SCI)及其治疗 29-32 1.6.1 脊髓损伤(SCI)概述 29-30 1.6.2 脊髓损伤(SCI)致病机理简介 30-31 1.6.3 脊髓损伤(SCI)的治疗—C3 转移酶的应用 31-32 1.7 本课题内容及其意义 32-34 第二章 赖氨酸壳聚糖及超顺磁性纳米粒子的制备与表征 34-56 2.1 引言 34-41 2.1.1 赖氨酸改性壳聚糖 34-38 2.1.2 超顺磁性纳米颗粒 38-41 2.2 实验部分 41-45 2.2.1 赖氨酸改性壳聚糖的制备 41-42 2.2.1.1 仪器及原料 41 2.2.1.1.1 实验仪器 41 2.2.1.1.2 药品名称 41 2.2.1.2 实验步骤(以壳聚糖/赖氨酸当量比1:1 为例) 41-42 2.2.2 超顺磁性纳米颗粒的制备 42-45 2.2.2.1 仪器及原料 42-43 2.2.2.1.1 实验仪器 42-43 2.2.2.1.2 药品名称 43 2.2.2.2 实验步骤 43-45 2.2.2.2.1 水相共沉淀法制备Fe_3O_4 磁性纳米粒子 43 2.2.2.2.2 高温油相法制备Fe_3O_4磁性粒子 43-45 2.3 结果与讨论 45-55 2.3.1 赖氨酸接枝壳聚糖的测试与表征 45-46 2.3.2 超顺磁性纳米Fe_3O_4 粒子的测试与表征 46-55 2.3.2.1 透射电子显微镜(TEM) 46-49 2.3.2.1.1 高温油相法制备的磁性纳米粒子 47 2.3.2.1.2 水相法制备的磁性纳米粒子 47-49 2.3.2.2 磁性能分析(VSM) 49-52 2.3.2.2.1 高温油相法制备的磁性纳米粒子 49-50 2.3.2.2.2 水相法制备的磁性纳米粒子 50-52 2.3.2.3 红外光谱分析 52 2.3.2.4 X—射线衍射分析(XRD) 52-55 2.3.2.4.1 高温油相法制备的磁性纳米粒子 53-54 2.3.2.4.2 水相法制备的磁性纳米粒子 54-55 2.4 本章结论 55-56 第三章 PLGA/高分子脂质体载药微球的制备与表征 56-74 3.1 引言 56-57 3.2 实验部分 57-61 3.2.1 赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)的制备 57-59 3.2.1.1 仪器及原料 57-58 3.2.1.1.1 实验仪器 57 3.2.1.1.2 药品名称 57-58 3.2.1.2 实验方法 58-59 3.2.1.2.1 二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵的制备 58 3.2.1.2.2 赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)的制备 58-59 3.2.2 PLGA/高分子脂质体核/壳结构载药微球的制备 59-61 3.2.2.1 仪器与原料 59-60 3.2.2.1.1 实验仪器 59-60 3.2.2.1.2 药品名称 60 3.2.2.2 实验方法 60-61 3.2.2.2.1 PLGA(BSA)载药微球核结构的制备(反相乳化法) 60 3.2.2.2.2 PLGA/高分子脂质体载药微球的制备(薄膜分散法) 60-61 3.3 结果与讨论 61-72 3.3.1 赖氨酸壳聚糖季铵盐衍生物(OQLCS)的测试与表征 61-64 3.3.1.1 红外吸收光谱分析(FT-IR) 61-62 3.3.1.2 核磁共振分析(1H-NMR) 62-63 3.3.1.3 溶解性能分析及Zeta 电位分析 63-64 3.3.2 PLGA/高分子脂质体核/壳结构载药微球的测试与表征 64-72 3.3.2.1 载药微球粒径的测试与表征 64-66 3.3.2.1.1 非磁性载药微球【PLGA(BSA)】粒径的测试 64-65 3.3.2.1.2 PLGA/高分子脂质体非磁性载药微球粒径的测试 65 3.3.2.1.3 磁性载药微球【PLGA(BSA+ Fe_3O_4)】粒径的测试 65-66 3.3.2.1.4 PLGA/高分子脂质体磁性载药微球粒径的测试 66 3.3.2.2 载药微球Zeta 电位的测试与表征 66-69 3.3.2.2.1 非磁性载药微球【PLGA(BSA)】表面电位的测试 66-67 3.3.2.2.2 PLGA/高分子脂质体非磁性载药微球表面电位的测试 67 3.3.2.2.3 磁性载药微球【PLGA(BSA+ Fe_3O_4)】表面电位的测试 67-68 3.3.2.2.4 PLGA/高分子脂质体磁性载药微球表面电位的测试 68-69 3.3.2.3 PLGA/高分子脂质体载药微球的微观形貌观察(HRTEM) 69-71 3.3.2.3.1 PLGA/高分子脂质体非磁性载药微球的HRTEM 分析 69-70 3.3.2.3.2 PLGA/高分子脂质体磁性载药微球的HRTEM 分析 70-71 3.3.2.4 载药微球的载药率测定 71-72 3.3.2.4.1 BSA 标准曲线的测定 71-72 3.3.2.4.2 载药微球的载药率测定 72 3.4 本章结论 72-74 第四章 复合功能载药微球的制备与表征 74-82 4.1 引言 74 4.2 实验部分 74-79 4.2.1 仪器及原料 75-76 4.2.1.1 实验仪器 75 4.2.1.2 药品名称 75-76 4.2.2 实验方法 76-79 4.2.2.1 功能化高分子的制备 76-77 4.2.2.1.1 PEG-OQLCS 的制备 76-77 4.2.2.1.2 TAT-OQLCS(FITC-OQLCS)的制备 77 4.2.2.2 多功能磁性/非磁性复合载药微球的制备 77-79 4.3 结果与讨论 79-81 4.3.1 PEG-OQLCS 的表征 79-81 4.3.1.1 PEG-OQLCS 的FT/IR 分析 79-80 4.3.1.2 PEG-OQLCS 的1H-NMR 分析 80-81 4.3.2 多功能磁性复合载药微球的VSM 测试 81 4.4 本章结论 81-82 第五章 复合功能载药微球在脊髓损伤治疗的应用初探 82-98 5.1 引言 82-84 5.2 实验部分 84-91 5.2.1 载药微球细胞毒性及其进胞实验 84-87 5.2.1.1 仪器与原料 84-85 5.2.1.1.1 实验仪器 84 5.2.1.1.2 药品名称 84-85 5.2.1.2 实验方法 85-87 5.2.1.2.1 载药微球细胞毒性实验(MTT 实验) 85-86 5.2.1.2.2 载药微球的细胞摄取实验(进胞实验) 86-87 5.2.2 载药微球动物体内分布实验 87-91 5.2.2.1 实验仪器与药品名称 87-88 5.2.2.1.1 实验仪器 87-88 5.2.2.1.2 原料及药品名称 88 5.2.2.2 实验方法 88-91 5.3 结果与讨论 91-97 5.3.1 功能化载药微球的MTT 细胞毒性实验 91-92 5.3.2 功能化载药微球的进胞实验 92-94 5.3.3 功能化载药微球的体内分布实验 94-97 5.3.3.1 脊髓损伤处组织冰冻切片荧光照片 95-96 5.3.3.2 其他组织冰冻切片荧光照片 96-97 5.4 本章结论 97-98 全文结论 98-100 参考文献 100-108 发表论文和参加科研情况说明 108-109 致谢 109
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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