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复合功能载药微球的制备及在脊髓损伤治疗中的应用初探

作 者: 康世胤
导 师: 常津
学 校: 天津大学
专 业: 材料学
关键词: 高分子脂质体 磁性纳米颗粒 靶向 血脊髓屏障 脊髓损伤
分类号: R943
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
下 载: 51次
引 用: 1次
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内容摘要


本论文的目的在于研发一种高效复合功能载药微球,并对其应用于脊髓损伤治疗进行初步研究。具体研究内容如下:双亲性壳聚糖衍生物的合成及表征:利用赖氨酸对壳聚糖进行改性,使其具备良好的水溶性,通过红外光谱分析目标产物的成功合成,并以其为原料,合成了双亲性的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS),结果表明:OQLCS可溶于水和有机溶剂,具有良好的表面活性,Zeta电位为正。超顺磁性纳米粒子的制备与表征:利用高温油相法制备了超顺磁性纳米粒子(MNPs),结果表明:与水相共沉淀法制备的磁纳米粒相比,其粒径均一(6~8nm之间)、分散性较好,且具有良好的超顺磁性(剩余磁化强度Br=0.0985emu/g,),磁响应性高(饱和磁化强度Bs=65.09emu/g)。PLGA/高分子脂质体载药微球的制备与表征:以OQLCS、MNPs、PLGA和BSA(模型药物)为原料,利用反相乳化法和薄膜分散法制备了PLGA/高分子脂质体核/壳结构载药微球,结果表明:磁性载药微球平均粒径为366nm,Zeta电位为5.85mV,磁纳米颗粒被包裹于载药微球中,微球在水中分散性很好,粒径均一,载药率为7.992%。激光粒度仪和透射电镜证实了PLGA/高分子脂质体核壳结构的形成。复合功能载药微球的组装与表征:以TAT、PEG和荧光素修饰PLGA/高分子脂质体磁性载药微球,制备了具有靶向、跨血脊髓屏障、长循环、荧光示踪功能的复合载药微球,结果表明:功能化高分子制备成功,且组装后的核/壳结构载药微球具有超顺磁性和磁响应性,其剩余磁化强度B_r=0.0006413emu/g,饱和磁化强度B_s=33.95emu/g。复合功能载药微球在脊髓损伤治疗中的应用初探:当载药微球浓度为7.8125μg/mL时,细胞存活率为91.6%,具有很好的细胞安全性,且微球能够成功进入细胞,且部分微球可以进入细胞核内。磁性纳米粒子和跨膜肽TAT对载药微球进入脊髓损伤处细胞并发挥功能起到了重要作用,且两者同时存在时,其靶向性和跨血脊髓屏障的效果最佳。磁靶向作用可以使载药微球较多的聚集在脊髓损伤处,而在肾脏、肝脏、脾脏中则无明显聚集。这可使载药微球有效的在靶部位集中,提高药物浓度和治疗效果,同时可减小对其他组织细胞的毒副作用。该研究为今后靶向治疗脊髓损伤奠定了坚实的基础。

全文目录


摘要  3-4
ABSTRACT  4-11
第一章 绪论  11-34
  1.1 引言  11
  1.2 纳米技术与纳米材料  11-14
    1.2.1 纳米技术  11-12
    1.2.2 纳米材料  12-14
  1.3 纳米载药系统  14-20
    1.3.1 纳米载药系统概述  14
    1.3.2 纳米载药系统载体材料  14-18
      1.3.2.1 天然高分子材料  15-16
      1.3.2.2 合成高分子材料  16-18
    1.3.3 聚合物载药纳米粒子的制备方法  18-20
      1.3.3.1 乳化—溶剂挥发法  18
      1.3.3.2 自乳化/溶剂扩散技术  18-19
      1.3.3.3 盐析/乳化—溶剂扩散法  19
      1.3.3.4 喷雾干燥法  19
      1.3.3.5 超临界流体技术  19-20
  1.4 磁性纳米粒子  20-24
    1.4.1 磁性纳米粒子的特殊性质  20-21
    1.4.2 Fe_3O_4磁性纳米粒子的制备方法  21-23
    1.4.3 磁性纳米粒子的应用  23-24
  1.5 脂质体(Liposome)  24-29
    1.5.1 脂质体的分类  24
    1.5.2 脂质体的组成与结构  24-25
    1.5.3 脂质体的制备方法  25-29
      1.5.3.1 被动载药法  25-27
      1.5.3.2 主动载药法  27-29
  1.6 脊髓损伤(SCI)及其治疗  29-32
    1.6.1 脊髓损伤(SCI)概述  29-30
    1.6.2 脊髓损伤(SCI)致病机理简介  30-31
    1.6.3 脊髓损伤(SCI)的治疗—C3 转移酶的应用  31-32
  1.7 本课题内容及其意义  32-34
第二章 赖氨酸壳聚糖及超顺磁性纳米粒子的制备与表征  34-56
  2.1 引言  34-41
    2.1.1 赖氨酸改性壳聚糖  34-38
    2.1.2 超顺磁性纳米颗粒  38-41
  2.2 实验部分  41-45
    2.2.1 赖氨酸改性壳聚糖的制备  41-42
      2.2.1.1 仪器及原料  41
        2.2.1.1.1 实验仪器  41
        2.2.1.1.2 药品名称  41
      2.2.1.2 实验步骤(以壳聚糖/赖氨酸当量比1:1 为例)  41-42
    2.2.2 超顺磁性纳米颗粒的制备  42-45
      2.2.2.1 仪器及原料  42-43
        2.2.2.1.1 实验仪器  42-43
        2.2.2.1.2 药品名称  43
      2.2.2.2 实验步骤  43-45
        2.2.2.2.1 水相共沉淀法制备Fe_3O_4 磁性纳米粒子  43
        2.2.2.2.2 高温油相法制备Fe_3O_4磁性粒子  43-45
  2.3 结果与讨论  45-55
    2.3.1 赖氨酸接枝壳聚糖的测试与表征  45-46
    2.3.2 超顺磁性纳米Fe_3O_4 粒子的测试与表征  46-55
      2.3.2.1 透射电子显微镜(TEM)  46-49
        2.3.2.1.1 高温油相法制备的磁性纳米粒子  47
        2.3.2.1.2 水相法制备的磁性纳米粒子  47-49
      2.3.2.2 磁性能分析(VSM)  49-52
        2.3.2.2.1 高温油相法制备的磁性纳米粒子  49-50
        2.3.2.2.2 水相法制备的磁性纳米粒子  50-52
      2.3.2.3 红外光谱分析  52
      2.3.2.4 X—射线衍射分析(XRD)  52-55
        2.3.2.4.1 高温油相法制备的磁性纳米粒子  53-54
        2.3.2.4.2 水相法制备的磁性纳米粒子  54-55
  2.4 本章结论  55-56
第三章 PLGA/高分子脂质体载药微球的制备与表征  56-74
  3.1 引言  56-57
  3.2 实验部分  57-61
    3.2.1 赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)的制备  57-59
      3.2.1.1 仪器及原料  57-58
        3.2.1.1.1 实验仪器  57
        3.2.1.1.2 药品名称  57-58
      3.2.1.2 实验方法  58-59
        3.2.1.2.1 二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵的制备  58
        3.2.1.2.2 赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)的制备  58-59
    3.2.2 PLGA/高分子脂质体核/壳结构载药微球的制备  59-61
      3.2.2.1 仪器与原料  59-60
        3.2.2.1.1 实验仪器  59-60
        3.2.2.1.2 药品名称  60
      3.2.2.2 实验方法  60-61
        3.2.2.2.1 PLGA(BSA)载药微球核结构的制备(反相乳化法)  60
        3.2.2.2.2 PLGA/高分子脂质体载药微球的制备(薄膜分散法)  60-61
  3.3 结果与讨论  61-72
    3.3.1 赖氨酸壳聚糖季铵盐衍生物(OQLCS)的测试与表征  61-64
      3.3.1.1 红外吸收光谱分析(FT-IR)  61-62
      3.3.1.2 核磁共振分析(1H-NMR)  62-63
      3.3.1.3 溶解性能分析及Zeta 电位分析  63-64
    3.3.2 PLGA/高分子脂质体核/壳结构载药微球的测试与表征  64-72
      3.3.2.1 载药微球粒径的测试与表征  64-66
        3.3.2.1.1 非磁性载药微球【PLGA(BSA)】粒径的测试  64-65
        3.3.2.1.2 PLGA/高分子脂质体非磁性载药微球粒径的测试  65
        3.3.2.1.3 磁性载药微球【PLGA(BSA+ Fe_3O_4)】粒径的测试  65-66
        3.3.2.1.4 PLGA/高分子脂质体磁性载药微球粒径的测试  66
      3.3.2.2 载药微球Zeta 电位的测试与表征  66-69
        3.3.2.2.1 非磁性载药微球【PLGA(BSA)】表面电位的测试  66-67
        3.3.2.2.2 PLGA/高分子脂质体非磁性载药微球表面电位的测试  67
        3.3.2.2.3 磁性载药微球【PLGA(BSA+ Fe_3O_4)】表面电位的测试  67-68
        3.3.2.2.4 PLGA/高分子脂质体磁性载药微球表面电位的测试  68-69
      3.3.2.3 PLGA/高分子脂质体载药微球的微观形貌观察(HRTEM)  69-71
        3.3.2.3.1 PLGA/高分子脂质体非磁性载药微球的HRTEM 分析  69-70
        3.3.2.3.2 PLGA/高分子脂质体磁性载药微球的HRTEM 分析  70-71
      3.3.2.4 载药微球的载药率测定  71-72
        3.3.2.4.1 BSA 标准曲线的测定  71-72
        3.3.2.4.2 载药微球的载药率测定  72
  3.4 本章结论  72-74
第四章 复合功能载药微球的制备与表征  74-82
  4.1 引言  74
  4.2 实验部分  74-79
    4.2.1 仪器及原料  75-76
      4.2.1.1 实验仪器  75
      4.2.1.2 药品名称  75-76
    4.2.2 实验方法  76-79
      4.2.2.1 功能化高分子的制备  76-77
        4.2.2.1.1 PEG-OQLCS 的制备  76-77
        4.2.2.1.2 TAT-OQLCS(FITC-OQLCS)的制备  77
      4.2.2.2 多功能磁性/非磁性复合载药微球的制备  77-79
  4.3 结果与讨论  79-81
    4.3.1 PEG-OQLCS 的表征  79-81
      4.3.1.1 PEG-OQLCS 的FT/IR 分析  79-80
      4.3.1.2 PEG-OQLCS 的1H-NMR 分析  80-81
    4.3.2 多功能磁性复合载药微球的VSM 测试  81
  4.4 本章结论  81-82
第五章 复合功能载药微球在脊髓损伤治疗的应用初探  82-98
  5.1 引言  82-84
  5.2 实验部分  84-91
    5.2.1 载药微球细胞毒性及其进胞实验  84-87
      5.2.1.1 仪器与原料  84-85
        5.2.1.1.1 实验仪器  84
        5.2.1.1.2 药品名称  84-85
      5.2.1.2 实验方法  85-87
        5.2.1.2.1 载药微球细胞毒性实验(MTT 实验)  85-86
        5.2.1.2.2 载药微球的细胞摄取实验(进胞实验)  86-87
    5.2.2 载药微球动物体内分布实验  87-91
      5.2.2.1 实验仪器与药品名称  87-88
        5.2.2.1.1 实验仪器  87-88
        5.2.2.1.2 原料及药品名称  88
      5.2.2.2 实验方法  88-91
  5.3 结果与讨论  91-97
    5.3.1 功能化载药微球的MTT 细胞毒性实验  91-92
    5.3.2 功能化载药微球的进胞实验  92-94
    5.3.3 功能化载药微球的体内分布实验  94-97
      5.3.3.1 脊髓损伤处组织冰冻切片荧光照片  95-96
      5.3.3.2 其他组织冰冻切片荧光照片  96-97
  5.4 本章结论  97-98
全文结论  98-100
参考文献  100-108
发表论文和参加科研情况说明  108-109
致谢  109

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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